Кандидоз включает множество клинических синдромов, которые м.б. вызваны несколькими видами Candida. Инвазивный кандидоз (кандидозные инфекции крови и др. стерильных жидкостей организма) — основная причина смертности, связанной с инфекциями, у госпитализированных пациентов с ослабленным иммунитетом.
Candida существует в трех морфологических формах: от овальных до круглых бластоспор или дрожжевых клеток (3-6 мм в диаметре); двустенные хламидоспоры (диаметром 7-17 мм), которые находятся на конце псевдогиф; и псевдомицелий — масса псевдогифов (тканевая фаза Candida). Псевдогифы — нитчатые отростки, которые отходят от дрожжевой клетки без цитоплазматического соединения настоящей гифы.
Candida растет в аэробных условиях на обычных лабораторных средах, но для видимого роста может потребоваться несколько дней инкубации.
Candida albicans — причина большинства человеческих инфекций, но Candida parapsilosis, Candida tropicalis, Candida krusei, Candida lusitaniae, Candida glabrata и некоторые др. виды выделяются у госпитализированных детей. Идентификация видов и определение чувствительности к антифунгальным ЛП практически значимы из-за увеличения частоты резистентности к флуконазолу и увеличения распространенности различных видов Candida (не albicans).
Candida auris — новый инвазивный патоген с множественной устойчивостью, который выделяется из биосубстратов во всем мире и поражает пациентов с ослабленным иммунитетом (пока не сообщалось о его в/боль-ничном распространении).
Лечение инвазивных инфекций Candida осложняется появлением штаммов, отличных от albicans. Дезоксихрл_ат амфотерицина В неактивен в отношении 20% штаммов С. lusitaniae. Флуконазол эффективен при многих инфекциях Candida, но неактивен против всех штаммов С. krusei и 5-25% штаммов С. glabrata. Рекомендуется определять чувствительность этих клинических изолятов к антифунгальным ЛП.
Candida — частая причина инфекций слизистой оболочки полости рта (молочница) и инфекций кожи промежности (кандидозный пеленочный дерматит) у младенцев. Редкие проявления включают врожденный кандидоз кожи, вызванный восходящей инфекцией в матке во время беременности, и инвазивный грибковый дерматит — послеродовую инфекцию кожи, приводящую к «+» результатам посева крови. Инвазивный кандидоз — частое инфекционное осложнение в ОРИТ новорожденных из-за повышения выживаемости недоношенных детей с ЭНМТ.
а) Эпидемиология. Различные виды Candida — третья по частоте причина инфекций крови у недоношенных детей. Совокупная заболеваемость составляет <0,3% среди младенцев с МТР >2500 г, поступивших в ОРИТ. Совокупная заболеваемость увеличивается до 8% для младенцев с МТР <750 г. Заболеваемость сильно варьирует в зависимости от ОРИТ. Среди центров Сети неонатальных исследований, спонсируемых Национальным институтом 30, совокупная заболеваемость кандидозом среди младенцев с МТР <1000 г колеблется от 2 до 28%.
Колонизация значимо повышает риск инвазивной инфекции Candida. До 10% доношенных младенцев колонизируются в результате вертикальной передачи от матери при рождении, с несколько более высокими показателями колонизации у недоношенных младенцев. Уровень колонизации увеличивается до >50% среди младенцев, поступивших в ОРИТ в возрасте 1 мес. Блокаторы гистамина-2, ГКС и АБ широкого спектра действия способствуют колонизации и чрезмерному росту Candida.
К значительным факторам риска неонатального инвазивного кандидоза относятся недоношенность, низкая МТР, влияние АБ широкого спектра действия, абдоминальная хирургия, интубация трахеи и наличие ЦБК.
б) Патогенез. Иммунологическая незрелость наряду с недоразвитием кожных барьеров, необходимостью инвазивных мер (эндотрахеальные трубки, ЦБК) и влиянием АБ широкого спектра действия подвергают недоношенных детей высокому риску инвазивного кандидоза. Недоношенные дети также подвержены высокому риску спонтанной перфорации кишечника и развития некротического энтероколита.
Оба состояния требуют абдоминальной хирургии, длительного воздействия АБ широкого спектра действия и полного парентерального питания, требующего установки ЦБК. Каждый из этих факторов увеличивает риск инвазивного кандидоза за счет снижения функции физиол. барьеров, защищающих от инвазивной инфекции.
в) Клинические проявления. Проявления неонатального кандидоза различаются по степени тяжести: от молочницы полости рта и пеленочного дерматита Candida до инвазивного кандидоза, который может проявляться тяжелым сепсисом. Признаки инвазивного кандидоза у недоношенных детей часто неспецифичны и включают нестабильность ТТ, вялость, апноэ, гипотонию, РДС, вздутие живота и тромбоцитопению.
Поражение ЦНС часто проявляется в форме менингоэнцефалита. Кандидозные инфекции, поражающие ЦНС, приводят к абсцессам и сопровождаются незначительными изменениями показателей СМЖ (количество лейкоцитов, глюкоза, белок). Эндофтальмит — редкое осложнение, поражающее <5% младенцев с инвазивным кандидозом. Кандидемия также приводит к повышенному риску развития тяжелой ретинопатии недоношенных.
Поражение почек — обычное осложнение неонатального инвазивного кандидоза, которое может ограничиваться кандидурией или проявляться диффузной инфильтрацией паренхимы почек или скоплением Candida и ее мягкотканных образований в чашечно-лоханочной системе. Из-за низкой чувствительности посевов крови на Candida кандидурию следует рассматривать как суррогатный маркер кандидемии у недоношенных детей. Поражаются также сердце, кости, суставы, печень и селезенка.
г) Диагностика. Инфекции кожно-слизистых оболочек диагностируются при непосредственном клиническом обследовании. Соскобы пораженных кожных чешуек исследуют под микроскопом после окрашивания по Граму или суспензирования в КОН. Окончательный диагноз инвазивного заболевания требует гистологического выявления гриба в биосубстратах тканей или выделения гриба из обычно стерильных биологических субстратов. Гематологические показатели чувствительны, но не специфичны.
Тромбоцитопения встречается более у >80% недоношенных детей с инвазивным кандидозом, у 75% недоношенных детей с гр/о-бактериальным сепсисом и у 50% младенцев с гр/п-бактериальным сепсисом. Посевы крови при инвазивном кандидозе характеризуются низкой чувствительностью.
В исследовании подтвержденного аутопсией кандидоза у взрослых пациентов чувствительность при повторном культуральном исследовании крови для диагностики системного заболевания составила 28%. Возможный объем крови для посева у младенцев — 0,5-1 мл, что снижает чувствительность метода в этой популяции больных.
Для повышения чувствительности культурального метода следует максимально увеличить объем посева крови. Среды, специфичные для грибов, могут повысить чувствительность, когда кандидозная инфекция сочетается с бактериальной. Таким образом также сокращается время до получения «+» результата, что ускоряет диагностику.
Дальнейшее обследование младенцев при наличии документально подтвержденной кандидемии должно включать УЗИ или КТ головы для диагностики абсцессов; показаны УЗИ печени, почек и селезенки; ЭхоКГ сердца; офтальмологический осмотр; люмбальная пункция и посев мочи. Эти тесты необходимы, чтобы определить поражение нескольких систем организма, что часто встречается при кандидемии.
При подозрении на развитие кандидоза МПС необходимо провести посев мочи, собранной через стерильный мочевой катетер. Посевы крови, СМЖ, асцитической и плевральной жидкостей производят с использованием флаконов с жидкой питательной средой для культивирования в автоматических гематологических анализаторах. При наличии в лаборатории масс-спектрометра рекомендуется проведение прямой идентификации грибов из «+» гемокультуры методом MALDI-TOF-MS анализа, при «-» результате — осуществление высева на плотные питательные среды с последующей биохимической или MALDI-TOF-MS идентификацией выросших колоний грибов.
Определение чувствительности выделенных изолятов грибов к антимикотическим ЛП проводят при помощи автоматических бактериологических анализаторов или зарегистрированных в РФ тест-систем для определения чувствительности грибов к антимикотическим ЛП. Также проводят определение маннана (компонента клеточной стенки Candida) и АТл к маннану в сыворотке крови методом ИФА*.
P.S. * КР РФ «Инвазивный кандидоз у новорожденных», 2017 г.
д) Профилактика. В ОРИТ с высокой частотой инвазивного кандидоза следует рассматривать профилактику флуконазолом для младенцев с МТР <1000 г как экономически эффективный метод снижения инвазивного кандидоза. Флуконазол назначается в дозе 3 или 6 мг/кг 2 р/нед, что снижает скорость колонизации видами Candida и риск развития инвазивных грибковых инфекций. Не доказано, что использование стратегии дозирования флуканозола увеличивает частоту кандидозных инфекций, вызванных устойчивыми к ЛП штаммами. При развитии инфекции на фоне терапии рекомендуется использовать альтернативный класс противогрибковых ЛП.
е) Лечение. При отсутствии системных проявлений местная противогрибковая терапия — метод выбора при врожденном кожном кандидозе у доношенных детей. Врожденный кожный кандидоз у недоношенных детей может прогрессировать до системного заболевания, поэтому системная терапия оправдана. После подтверждения диагноза кандидемии следует предпринять все возможные попытки удалить или заменить ЦБК. Отсроченное удаление ассоциируется с повышенной смертностью и заболеваемостью, включая неблагоприятные исходы развития со стороны НС.
Несмотря на то что не существует надежных рандомизированных контролируемых исследований для определения продолжительности и типа терапии, младенцам рекомендуется 21-дневная системная противогрибковая терапия после последнего выделения культуры Candida. Целенаправленную противогрибковую терапию следует проводить после определения чувствительности возбудителя. Дезоксихолат амфотерицина В — основа терапии системного кандидоза. Он активен в отношении дрожжевых и мицелиальных форм.
Нефротоксичность, гипокалиемия и гипомагниемия — обычные явления, но дезоксихолат амфотерицина В младенцы переносят лучше, чем взрослые пациенты. С. lusitaniae — редкий патоген у младенцев, часто устойчив к дезоксихолату амфотерицина В.
Прием липосомального амфотерицина приводит к худшим исходам заболевания у младенцев, и его следует использовать только в том случае, если можно достоверно исключить поражение МВП. Флуконазол часто используется вместо дезоксихолата амфотерицина В для лечения инвазивных неонатальных инфекций Candida из-за его эффективности и низкой частоты побочных эффектов. Это особенно полезно при ИМП, так как в моче обнаруживаются его высокие концентрации. Для своевременного получения терапевтических концентраций в сыворотке крови следует вводить ударную дозу.
Флуконазол неактивен в отношении всех штаммов С. krusei и некоторых изолятов С. glabrata. В центрах, где применяется профилактика флуконазолом, для лечения следует использовать др. ЛП (напр., дезоксихолат амфотерицина В). Эхинокандины обладают оптимальной активностью против большинства видов Candida и успешно используются у пациентов с резистентными возбудителями или при неэффективности др. противогрибковых ЛП. В нескольких исследованиях описана фармакокинетика противогрибковых ЛС у младенцев (табл. 1).
ж) Прогноз. По данным крупных исследований, смертность от инвазивного кандидоза у недоношенных новорожденных составляет 20%, но может достигать 50% у младенцев с МТР <1500 г. Кандидоз также негативно воздействует на нервно-психическое развитие ребенка, может привести к хроническим заболеваниям легких и тяжелой ретинопатии недоношенных.
