Лекарства вредные для органа слуха (ототоксичность)
Ототоксичность подразумевает нарушение функции внутреннего уха, особенно улитки, полукружных каналов и/или слуховых-вестибулярных нервов в связи с внешним воздействием или токсином. Чаще всего под ототоксичным влиянием подразумевают действие фармакологических препаратов, но также его причиной может стать злоупотребление медицинскими или уличными наркотиками. Лучевое повреждение внутреннего уха тоже можно назвать ототоксичностью. Наконец, некоторые химические вещества, с которыми представители определенных профессий сталкиваются на рабочем месте, тоже могут нарушать функцию внутреннего уха. Любое вещество, которое может вызывать временное или постоянное нарушение функции внутреннего уха, считается ототоксичным.
а) Эпидемиология нарушения слуха от лекарств. Частота возникновения ототоксического эффекта зависит от конкретного препарата и от используемой дозы. Вероятность развития ототоксического эффекта для каждого конкретного препарата приведена ниже.
б) Терминология:
1. Кохлеотоксичность. Под кохлеотоксичностью понимают повреждение органа слуха (улитки, слуховых нервов). К ее проявлениям относят снижение слуха и тиннитус. Снижение слуха обычно симметричное и двустороннее (кроме случаев, когда воздействие пришлось на одно ухо, например, при направленной лучевой терапии). Обычно сначала слух снижается на высокие частоты, а затем постепенно распространяется на более низкие.
2. Вестибулотоксичность. Под вестибулотоксичностью понимают повреждение органа равновесия (полукружных каналов, сферического и эллиптического мешочков, вестибулярных нервов). Симптомы могут варьировать от легкой неустойчивости до тяжелого головокружения и вертиго, которые сопровождаются тошнотой и рвотой. Тяжелый ототоксический эффект может проявляться атаксией, осциллопсией, наклоном головы.
в) Анатомия. Улитка представляет собой тонопотически организованный орган, делающий 2,5 завитка вокруг своей оси. Звуки высокой частоты воспринимаются на основном (базальном, наружном) завитке улитки, а звуки низкой частоты — на апикальном (внутреннем) завитке. Окончания нервов, которые называются волосковыми клетками, организованы в три ряда наружных волосковых клеток и один ряд внутренних волосковых клеток. Наружные волосковые клетки усиливают входящий звуковой сигнал, а внутренние волосковые преобразуют его в электрохимический импульс. Затем сигнал передается по клеткам спирального ганглия, расположенным в центре улитки, и, в конце концов, попадает в головной мозг.
Орган равновесия представлен полукружными каналами, сферическим и эллиптическим мешочками. Эпителий преддверия представлен двумя типами волосковых клеток, которые называют клетками I и II типов. Повышение или уменьшение импульсной активности от каждого внутреннего уха и обеспечивает формирование в головном мозге представления о положении тела в пространстве, ускорении и угловом вращении.
г) Причины ототоксичности лекарств. На настоящий момент известно около 130 ототоксичных препаратов. Тем не менее, многие сообщения о развитии ототоксического эффекта на фоне приема того или иного препарата носят случайный характер, во многих случаях до начала лечения больным не выполнялась аудиометрия. Некоторые препараты с доказанным ототоксичным эффектом на настоящий момент отсутствуют на рынке, например, дигидроксистрептомицин и хлорметин. Помимо лекарственных препаратов, ототоксичным эффектом обладает целый ряд химических веществ. Также причиной ототоксичности может стать лучевая терапия. Ниже приводится описание химических веществ, которые определенно (или весьма вероятно) обладают ототоксичным эффектом.
1. Химиопрепараты. Аналоги платины: цисплатин, карбоплатин. Оба этих препарата обладают ототоксичным эффектом, особенно выражена кохлеотоксичность. Ототоксичный эффект цисплатина задокументирован достаточно хорошо, при использовании аудиометрии с ультравысокими частотами частота развития ототоксического эффекта достигает 100%. И хотя карбоплатин менее токсичен, чем цисплатин, его применение тоже сопровождается риском повреждения слуха, особенно при приеме в высоких дозах. Оба препарата являются радиосенсибилизаторами. Если их прием сочетается с проведением лучевой терапии, то выраженность ото-токсического эффекта резко возрастает.
Препараты платины могут вызывать раннюю потерю слуха, но также возможно развитие прогрессирующей ототоксичности, когда слух снижается на протяжении нескольких месяцев с начала приема.
2. Антибиотики. Аминогликозиды: гентамицин, стрептомицин, тобрамицин, амикацин, неомицин, канамицин. Прием аминогликозидов может сопровождаться снижением слуха в 2-45% у взрослых и 0-2% у детей. Амикацин, канамицин и неомицин обладают более выраженным кохлеотоксическим эффектом, а гентамицин и стрептомицин — вестибулотоксическим. Тобрамицин в целом менее токсичен, чем названные выше препараты, но его прием также может сопровождаться нарушениями функций и вестибулярного, и слухового анализаторов.
При длительном приеме и возрастании кумулятивной дозы препарата риск развития ототоксичности возрастает, также он увеличен при однократном введении больших доз препарата. Совместное применение диуретиков повышает риск развития ототоксического эффекта. У некоторых пациентов имеется генетическая предрасположенность к тому, что прием аминогликозидов будет сопровождаться ототоксическим эффектом. Согласно последним данным, ответственна за это мутация в митохондриальной рибосомальной РНК. У таких пациентов даже однократный прием аминогликозидов может обернуться снижением слуха.
Традиционно аминогликозиды использовались в качестве местных антибактериальных капель при лечении ушных инфекций, например, Cortisporin Otic (неомицин) и офтальмологические капли тобрамицина. Ни один из этих препаратов не одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами для применения при наличии перфорации барабанной перепонки или вентиляционной трубки. И хотя не существует достоверных исследований, в которых было бы доказано ототоксичное влияние местных капель аминогликозидов у человека, использовать их нужно с крайней осторожностью (или не использовать вообще). Желательно назначить лекарственный препарат другой фармакологической группы.
В последние годы ототоксический эффект аминогликозидов отиатры смогли обернуть в свою пользу. Гентамицин достаточно часто применяется в лечении болезни Меньера. Антибиотик инъекционно вводится в среднее ухо. Далее он попадает во внутреннее ухо и вызывает контролируемый вестибулотоксический эффект. Данный метод лечения эффективен у 90% больных с болезнью Менера, у которых проводившееся ранее консервативное лечение оказалось неэффективно.
Ванкомицин. Имеется несколько сообщений о том, что прием ванкомицина может сопровождаться появлением тиннитуса, существуют отдельные публикации о том, что одним из его побочных эффектов также является снижение слуха. На настоящий момент не существует убедительных доказательств того, что при использовании в качестве монотерапии ванкомицин обладает ототоксичным эффектом. Тем не менее, есть данные, говорящие о том, что совместный прием ванкомицина с аминогликозидами повышает риск возникновения ототоксичности.
Макролиды: эритромицин, кларитромицин, азитромицин. Сообщений об ототоксическом эффекте макролидов достаточно мало. В большинстве случаев эффект обратим, хотя и имеется несколько публикаций о случаях необратимого снижения слуха. На настоящий момент не завершено ни одного систематического обзора, в котором бы исследовался ототоксический эффект макролидов.
3. Петлевые диуретики: фуросемид, буметанид, этакриновая кислота. Около 7% пациентов, принмающих петлевые диуретики, отмечают снижение слуха и появление тиннитуса. Обычно симптомы обратимы, у взрослых больных без сопутствующих заболеваний они проходят достаточно быстро. Имеются сообщения о необратимом снижении слуха при назначении фуросемида младенцам и людям с почечной недостаточностью. Доказано, что петлевые диуретики при назначении с другими ототоксичными препаратами (особенно аминогликозидами) обладают эффектом синергии. В таких случаях шанс на возникновение стойкой тугоухости увеличивается.
4. Производные хинина: хинин, гидроксихлорхинин, мефлохин. Производные хинина обладают и кохлео-, и вестибулотоксическим эффектами. Их прием может сопровождаться снижением слуха, тиннитусом, головокружением, тошнотой. Снижение слуха обычно обратимо, но имеются сообщения и о стойкой тугоухости.
5. Аспирин и нестероидные противовоспалительные средства. Шум в ушах — один из хорошо известных побочных эффектов аспирина. Вероятность развития ототоксического эффекта при приеме аспирина составляет около 1%, судя по всему, она выше у пожилых пациентов, а также у пациентов, находящихся в состоянии дегидратации. Тиннитус и снижение слуха обычно обратимы, состояние нормализуется через 24-72 часа после отмены препарата. У других нестероидных противовоспалительных препаратов риск ототоксического эффекта значительно ниже, тем не менее, имеются сообщения о случаях необратимого снижения слуха.
6. Наркотические анальгетики: гидрокодон с ацетаминофеном, кодеин с ацетаминофеном, пропоксифен. Каждый из этих наркотических анальгетиков обладает ототоксическим эффектом, в особенности кохлеотоксическим. Снижение слуха обычно развивается при длительном злоупотреблении. В некоторых случаях снижение слуха может быть очень тяжелым, иногда показано проведение кохлеарной имплантации.
7. Радиация. Любой пациент после облучения головного мозга или височных костей, находится в группе риска в отношении развития ототоксичности. Чаще всего поражаются пациенты с первичными и метастатическими опухолями головного мозга, а также с онкологическими заболеваниями головы и шеи. Чем выше доза облучения, тем выше риск повреждения слуха. Имеются сообщения о повышении риска развития ототоксического эффекта при совместном назначении лучевой терапии и препаратов платины. Снижение слуха может быть острым и отсроченным. Всегда есть риск того, что снижение слуха будет прогрессировать, даже спустя годы после завершения лечения.
8. Профессиональные вредности. Некоторые химические вещества, с которыми пациенты могут сталкиваться на промышленном производстве, также обладают ототоксическим эффектом. Им однозначно обладают: толуол, ксилол, стирол, дисульфид, этилбензол, трихлорэтилен, окись углерода, бензол, н-бутанол, н-гексан, растворяющие смеси. К тому же было доказано, что у тех работников, которые подвергаются воздействию интенсивного шума и при этом работают с ототоксичными химическими веществами, риск развития тугоухости возрастает еще больше.
Следовательно, риск развития кохлео- и вестибулотоксичности особенно высок у лиц тех профессий, которым приходится работать с опасными химическими веществами, находясь при этом в шумных условиях: маляры, сотрудники типографий, конструкторы, изготовители лодок и фурнитуры, лица, работающие на производстве металлов, кожи, топлива, пожарные, автозаправщики, лица, работающие со стрелковым оружием.
д) Механизм нарушения слуха от лекарств. Механизм развития ототоксичности изучен не до конца, по всей видимости, он варьирует в зависимости от препарата. При необратимой кохлеотоксичности, вероятно, происходит повреждение сосудистой полоски, которое ведет к гибели волосковых клеток. Сначала повреждаются наружные волосковые клетки базального завитка улитки, затем — апикального. Затем нарушается работа внутренних волосковых клеток (порядок тот же). Следовательно, сначала происходит нарушение восприятия высоких частот. Повреждение клеток спирального ганглия может быть как первичным, так и вторичным, вследствие повреждения волосковых клеток. При вестибулотоксичности избирательно поражаются волосковые клетки I типа, но в некоторых случаях страдают и клетки II типа.
Перманентный ототоксический эффект многих препаратов связан с повышенным образованием свободных форм кислорода и угнетением синтеза ферментов антиоксидантной системы, что, в свою очередь, вызывает гибель клеток. Препараты платины накапливаются в улитке и встраиваются в ДНК клеток, вызывая повышение синтеза свободных форм кислорода и нарушение производства ферментов-антиоксидантов (супероксиддисмутазы, каталазы, глутатионпероксидазы). Аминогликозиды образуют с атомами железа комплексы железо-аминогликозид. Эти комплексы подавляют активность ферментов митохондрий и тоже активируют свободные формы кислорода.
Комплексы железо-аминогликозид могут существовать во внутреннем ухе вплоть до шести месяцев после приема препарата, поэтому слух может снижаться в течение длительного времени после отмены препарата.
Ряд других факторов может повышать вероятность развития ототоксического эффекта. Перечень этих факторов можно ниже.
Факторы риска развития ототоксичности:
• Болезни почек, почечная недостаточность
• Дети до пяти лет, пожилые люди
• Прием ототоксичного препарата во время проведения лучевой терапии по поводу опухолей головы и шеи, лучевая терапия в анамнезе
• Одновременное назначение двух ототоксичных препаратов
• Генетическая предрасположенность
• Дефицит жидкости
• Длительный курс лечения
• Воздействие шума
• Наличие тугоухости в анамнезе
• Иммунодефицит
е) Течение нарушения слуха от лекарств. Прогрессирование тугоухости напрямую зависит от вызвавшего ее вещества. Препараты платины способны вызвать как острое снижение слуха, так и прогрессирующую тугоухость, когда слух будет постепенно ухудшаться на протяжении нескольких месяцев после отмены препарата. Аминогликозиды могут находиться во внутреннем ухе в течение шести месяцев после их назначения, поэтому нарушения слуха и равновесия также могут развиваться позднее. После лучевой терапии тугоухость может прогрессировать на протяжении десятилетий. И хотя эффект многих ототоксичных препаратов необратим, в некоторых случаях слух и равновесие могут восстанавливаться. Обратимый эффект больше характерен для петлевых диуретиков и аспирина.
