МедУнивер - MedUniver.com Все разделы сайта Видео по медицине Книги по медицине Форум врачей  
Отоларингология:
Отоларингология
Работа ЛОР-врача
Болезни тканей головы, шеи, слюнных желез
Отология - все про ухо
Болезни и травмы наружного уха
Болезни и травмы среднего уха
Болезни и травмы внутреннего уха
Болезни носа и пазух
Болезни рта и глотки
Болезни гортани
Болезни трахеи
Болезни пищевода
Болезни слюнных желез
Болезни тканей шеи
Болезни щитовидной железы
Нарушения голоса
Нарушения речи
Нарушения слуха
Рекомендуем:
Книги по медицине
Видео по медицине
Фотографии по медицине
Консультации врачей
Форум
 

Молекулярная биология вестибулярной шванномы

Молекулярные основы формирования вестибулярных шванном получены путем изучения семейного нейрофиброматоза 2 (НФ2). Нейрофиброматоз 2-ого типа представляет собой аутосомно-доминантное нарушение с высокой пенетрантностью разной степени выраженности.

У пациентов с нейрофиброматозом 2 типа (НФ2) приблизительно в 95% имеется вероятность развития двусторонней вестибулярной шванномы. Кроме того, с высокой частотой наблюдаются менингиомы, эпендимомы, шванномы ствола головного мозга и периферические шванномы. Seizinger et al. выделили ген, отвечающий за НФ2, расположенный на хромосоме 22q12.

Независимо от них данный ген также идентифицировали Rouleau et al., a также Trofatter et al., и было обнаружено, что кодируется цитоскелетный протеин, названный шванномин (или мерлин), который выполняет роль моделирования в подвижности клеток, пролиферации, и адгезии. Сверхэкспрессия гена НФ2 подавляет опосредованные актином цитоскелета процессы, включающие подвижность клеток, распространение клеток и их прикрепление. К тому же при инактивации гена НФ2 контроль над пролиферацией шванновских клеток теряется.

Это наводит на мысль, что недостаток шванномина/мерлина разрушает внутриклеточные связи, что приводит к прогрессии клеточного цикла. Согласно этим данным, супрессор опухоли играет роль в продукции гена НФ2.

Вестибулярные шванномы обычно бывают спорадическими, развиваются в результате трансформации шванновских клеток, в восьмом черепно-мозговом нерве.

Мутации, инактивирующие обе аллели гена НФ2, ответственны за развитие спорадических опухолей. Пациенты с НФ2 наследуют одну копию неактивного гена НФ2 через генеративную мутацию.

Генетика нейрофиброматоза 2 типа (НФ2)
А Изображение, показывающее связь хромосом, генов оснований ДНК нуклеотидов.
Б. Схема одного плеча 22 хромосомы, изображающая р и q сегменты хромосомы. В, модель человеческого гена.
Информация, содержащаяся в генах, используется для синтеза белка, делится на экзоны (кодирующие белок) и интроны (некодирующие последовательности).

Инактивация второй аллеи в шванновских клетках проявляется потерей супрессорных функций опухоли НФ2 и формированием шванномы.

Интересно, что мутации в пределах гена НФ2 идентифицировались в 90% случаев вестибулярных шванном.

В наших исследованиях мутации гена НФ2 были идентифицированы в 66% случаев односторонних опухолей и 33% случаев — двусторонних.

Анализ гена стимулятора НФ2 показал, что имеются регуляторные элементы в пяти фланкирующих областях НФ2.

Продукция протеина гена НФ2, мерлина, служит важным регулятором опосредованной контактом клеточной пролиферации.

МРТ вестибулярной шванномы
На магнитно-резонансной томографии с гадолинием в аксиальной проекции в режиме Т1 визуализируются двусторонние вестибулярные шванномы,
ассоциированные с НФ2, сдавливающие ствол головного мозга и смещающие его в сторону от срединной линии.

Во время процесса фосфорилирования Rac1 с РАК2 (р21-активированная киназа) мерлин инактивируется, что способствует росту опухоли. ФКА (фосфокиназа А) также фосфорилирует мерлин на N-терминальной стороне, что отражается в его взаимодействии с актином цитоскелета. Когда происходит дефосфорилирование c Ser518 миозин фосфатазой, мерлин становится активным и рост подавляется.

Дефосфорилирование меняет конфигурацию мерлина и допускает слияние N-концевой и С-терминальной молекул. Мерлин мигрирует к клеточной мембране и взаимодействует с кадгерином или CD44, что проявляется контактным торможением.

Как было показано в работах Hansen и Doherty, мерлин тормозит активацию клеточной пролиферации подавлением рецепторов ErbB2.

Потенциальный механизм для лечения шванном возможен тогда, когда мерлин инактивирован ингибиторами рецепторов ErbB2, некоторые из которых доступны для лечения других новообразований. Jacob et al. продемонстрировали активацию пути АКТ к фосфорилированию АКТ в вестибулярных шванномах и предположили, что ингибиторы АКТ, как и другие играют роль в замедлении или остановке роста опухоли.

В настоящее время для расширения понимания путей АКТ проводятся исследования in vivo.

Альтернативные пути взаимодействия мерлина
Альтернативные пути.
Схема недавнего обзора Dan Scoles, взаимодействие мерлина с комплексом ErbB2-паксиллин, PIKE, и elF3c,
эффект NGB и мерлина на экспрессию циклина D1 и функциональные последствия утраты влияния мерлина на пролиферацию,
опосредованные этим взаимодействием, показывают, что сигнализация в пути ErbB2-PI3kinase-MTOR-elF3c-циклин D1 может способствовать патогенезу НФ2.
PIKE-L свободна для повышения PI3K, который приводит к полному фосфорилированию и активации PDK1 и PDK2, активирующих, в свою очередь, клетки митотического аппарата.
Поэтому препараты, направленные на этот путь, могут быть полезны для ингибирования НФ2 опухолей с гиперактивной сигнализацией mTOR, в том числе трастузумаб
(герцептин, LY294002, ингибиторы АКТ, UCN-01, RAD-0001, CCI-779, АР23573, маленькая молекула АКТ-пути и ингибиторы гистондеацетилазы.
Ингибитор FISP9017AAG (17-аллиламино-17-десметоксигелданамицин) может повлиять на АКТ и C-Raf, Cdk4 и циклин D-1. (NexGenix).

- Также рекомендуем "Необходимое обследование для диагностики вестибулярной шванномы"

Оглавление темы "Вестибулярная шваннома.":
  1. История хирургии вестибулярной шванномы
  2. Морфология и патологическая анатомия вестибулярной шванномы
  3. Молекулярная биология вестибулярной шванномы
  4. Необходимое обследование для диагностики вестибулярной шванномы
  5. Наблюдение вестибулярной шванномы и прогноз ее роста
Медунивер - поиск Чат в Telegram Мы в YouTube Мы в Вконтакте Мы в Instagram Форум консультаций наших врачей Контакты и реклама
Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.