Методы лечения ретинобластомы у детей и их эффективность
Оптимальная терапия ретинобластомы зависит от сотрудничества между всеми, участвующими в лечении ребенка.
Специализированные центры с межпрофессиональными коллективами накопили опыт, ресурсы, оборудование и разработали специальные протоколы лечения, которые становятся все более доказательными. До настоящего времени эта злокачественная опухоль остается слишком необычной для офтальмологов и онкологов в неспециализированных отделениях и им необходимо приобрести соответствующий опыт. Итоговые результаты будут только повышаться со временем, если каждый больной ребенок будет регулярно лечиться по тщательно подобранным протоколам, и полученные знания смогут использоваться для разработки новых более эффективных протоколов.
а) Энуклеация (удаление глаза) при ретинобластоме. Незамедлительная энуклеация показана во всех случаях глаз группы Е, так как проведение химиотерапии (как системной, так и интраартериальной) перед энуклеацией может создать чувство ложной безопасности, скрывая неблагоприятные патологические факторы, угрожающие жизни ребенка. Эти неблагоприятные факторы могут быть показанием для дальнейшей интенсивной терапии, такой как пересадка костного мозга или периферических стволовых клеток.
Энуклеация — отличный способ лечения ретинобластомы, ограниченной глазным яблоком. При вовлечении только одного глаза или при наличии второго глаза в группе А, когда проведение химиотерапии необязательно, глаза в группе D удаляют для того, чтобы избежать проведения химиотерапии. Энуклеация глаза при опухоли группы С более спорна, так как риски химиотерапии должны оцениваться в соответствии с потенциалом зрительных функций. Важно откровенно все обсудить с семьей. Энуклеация также показана при рецидивах опухоли, не отвечающих на все другие методы лечения.
При двусторонней ретинобластоме обычно один глаз полностью заполнен опухолью, а на втором имеется опухоль меньшего размера. При опухолях групп В, С или D оба глаза можно начать лечить при помощи химиотерапии. При поражении обоих глаз опухолями группы Е может быть показана двусторонняя энуклеация, так как попытка спасти глаза подвергает риску жизнь ребенка из-за сложности лечения и неблагоприятного прогноза в отношении отдаленных метастазов. Даже если глаза в группы Е можно вылечить, в таких тяжело поврежденных глазах зрительные функции будут крайне низкими.
Короткие и продолжительные курсы химиотерапии и лучевой терапии могут быть не в интересах ребенка с двусторонней опухолью группы Е. Энуклеацию следует выполнять с большой осторожностью, чтобы не допустить перфорации глазного яблока и выхода опухолевых клеток. Важно выполнить энуклеацию с удалением протяженного участка зрительного нерва (8-12 мм), чтобы убедиться, что края пересечения нерва свободны от опухоли. При односторонней опухоли очень важно провести исследования на выявление мутаций RB1, так как это лучший способ определения наследственного или ненаследственного характера ретинобластомы у ребенка.
Несмотря на то, что широко используются дорогие пористые импланты для хорошей подвижности протеза, они часто являются источником глубокой хронической инфекции, плохо поддающейся лечению. В рандомизированном исследовании изучили импланты из полиметилметакрилата и подвижность протеза после энуклеации при миоконъюнктивальной технике и при пористых протезах с обычной фиксацией мышц внахлест. При миоконъюнктивальной технике четыре прямые мышцы подшивают к конъюнктивальным сводам, а не к передней поверхности импланта, и обеспечивается отличная подвижность культи непосредственно воздействием на края протеза.
Временный протез (конформатор) помещается за веками для сохранения (поддержания) сводов для последующего протезирования глаза. Мы в качестве конформатора применяем глазной протез, поэтому после снятия повязки через 24-48 часов ребенок выглядит вполне нормальным, что благоприятно с психологической точки зрения для ребенка и его семьи. Этот временный глазной протез в течение нескольких месяцев способствует полному заживлению пока не будет изготовлен подобранный окончательный протез. При отсутствии доступа к изготовляемым протезам, миоконъюнктивальная техника и эти протезы могут быть решением проблемы.
Свежий материал опухоли, взятый для определения мутантных аллелей RB1 при односторонней опухоли.
(А) Зрительный нерв (8-12 мм) отделяют от глазного яблока и дистальный конец помечают швом.
Зрительный нерв представлен отдельным препаратом в отдельном контейнере с формалином, чтобы не произошло его контаминация опухолевыми клетками из вскрытого глаза.
(Б) При осмотре зрительный нерв за областью решетчатой пластинки выглядит нормальным, что необходимо подтвердить при микроскопии.
(В) Для доступа к живой опухоли глазное яблоко вскрывают острым лезвием с учетом расположения опухоли относительно зрительного нерва сверху или снизу от лимба.
(Г) Верхний или нижний купол (полусфера) достаточны для получения необходимого количества материала внутриглазной опухоли и полноценных молекулярных исследований.
Зрительный нерв и сосудистую оболочку не захватывают, т.к. они важны для патоморфологической оценки риска экстраокулярного распространения опухоли.
Для молекулярных исследований опухоль отправляют в лабораторию в стерильной питательной среде.
В данной односторонней опухоли были мутации (М1 и М2) в гетерозиготном состоянии экзона 14 с заменой CGA на TGA (R445X) и интрона 16 с заменой G на A (cDNA 1498 + 5), приведшие к плайсинговой мутации.
Ни М1, ни М2 не выли выявлены в крови ребенка.
б) Патогистология ретинобластомы. Ретинобластомы — низкодифференцированные нейробластные злокачественные опухоли, состоящие из клеток с большими гиперхроматическими ядрами и скудной цитоплазмой. Клетки, как правило, находятся в стадии митоза. В некоторых опухолях дифференцированные клетки образуют типичные розетки Флекснера-Винтерштайнера (Flexner-Wintersteiner), в которых цилиндрические клетки равномерно расположены вокруг светлого центра, содержащего гиалуроновую кислоту. Также могут встречаться розетки Гомера-Райта (Flomer-Wright), являющиеся характерными для многих нейрональных опухолей с центрально расположенными нейрофибриллами.
Клетки ретинобластомы часто прорастают питающие ее сосуды, что приводит к некрозу клеток. Истинный спонтанный регресс ретинобластомы происходит редко, но главным образом из-за выраженного некроза опухоли и окклюзии центральной артерии сетчатки, что приводит к фтизису (субатрофии) глазного яблока. Программированная гибель клетки или апоптоз также происходят при ретинобластоме. Кальцификация является патогномоничным признаком ретинобластомы, но ее происхождение неизвестно.
Наиболее важной частью патогистологического исследования ретинобластомы в энуклеированных глазах является необходимость достоверно убедиться в отсутствии риска выхода опухоли за пределы глазного яблока и угрозы жизни. Эту оценку обеспечивает классификация TNM. Наиболее распространенными путями метастазирования являются направления по зрительному нерву в головной мозг и через хориоидею в костный мозг. Распространение опухоли за решетчатую пластинку в зрительном нерве вызывает значительный риск прямого проникновения опухоли в головной мозг и выхода опухолевых клеток в цереброспинальную жидкость. Важны хорошие срезы зрительного нерва, показывающие взаимоотношение решетчатой пластинки и опухоли.
Прорастание опухоли в хориоидею и/или склеру вызывает высокий риск гематогенного распространения, обычно в костный мозг. При экстраокулярной ретинобластоме еще возможно лечение адъювантной химиотерапией после выполнения энуклеации при наличии признаков этой опухоли по данным костномозговой/люмбаль-ной пункции, но до ее клинических проявлений.
Если ретинобластома дает метастазы, то это как правило происходит в течение 18 месяцев после последней активности опухоли в глазу и редко свыше трех лет без признаков активности опухоли. Наиболее характерный и опасный путь распространения ретинобластомы это прямое прорастание зрительного нерва. Опухоль может расти в сторону хиазмы зрительных нервов и далее в субарахноидальное пространство с вовлечением лептоменингиального пространства. В далеко зашедших случаях возможно распространение напрямую через сосуды хориоидеи или вдоль цилиарных сосудов и нервов в орбиту. Системное метастазирование может происходить через хороидальное кровообращение или дренирование водянистой влаги, особенно при наличии глаукомы.
Наиболее вероятным местом для метастазов ретинобластомы является костный мозг и только в терминальных случаях кости, лимфатические узлы и печень. Метастазы в легких появляются редко и на поздних стадиях заболевания.
в) Химиотерапия ретинобластомы. Системная химиотерапия стала стандартом первого этапа лечения для глаз групп В, С и D по классификации I IRC. После первичного ответа на первые несколько курсов химиотерапии проводят криотерапию или лазерокоагуляцию для разрушения остаточной или рецидивирующей опухоли. Химиотерапию лучше всего проводить по жесткому протоколу. Среди препаратов для химиотерапии наиболее часто используют карбоплатин, этопозид и винкристин (КЭВ — англ. CEV), которые вводят каждые три недели через центральный венозный катетер.
Мультицентровое клиническое исследование The Toronto Multicenter Clinical Trial исследует эффективность и токсичность короткой трехчасовой инфузии высоких доз циклоспорина А (для достижения пика концентрации >20000 нг/мл на коротком промежутке времени) для блокирования Р-гликопротеина, который опосредованно вызывает множественную лекарственную резистентность, действуя, как лекарственно-эффлюксный насос плазматической мембраны, который гиперэкспрессируется ретинобластомой. Циклоспорин может также действовать через другие циркулирующие гликопротеины не-Р-гликопротеиновых механизмов лекарственной резистентности на снижение индукции карпоплатином экспрессии онкогена c-fos или c-myc или генов необходимых для восстановления медикаментозно поврежденной ДНК.
В глазах с обсеменением стекловидного тела можно добиться повышения внутриглазной концентрации химиотерапевтических препаратов (например, карбоплатина) путем выполнения одиночных аппликаций криотерапии («прехимио-криотерапия») на периферии сетчатки в непосредственной близости от отсевов опухоли. Одновременное использование высоких доз циклоспорина может еще больше повысить внутриглазную концентрацию химиотерапевтических препаратов, за счет ингибирования экспрессии Р-гликопротеина в гематоофтальмическом барьере.
Согласно протоколу Toronto, на глазах групп С и D проводят четыре курса КЭВ химиотерапии с переходом на высокие дозы циклоспорина, а на глаза группы В — два курса. При хорошем ответе на лечение, результат закрепляют частым проведением (раз в 3-4 недели) местной криотерапии и лазерного лечения. Мы наблюдаем более 55% выживаемость на глазах группы D без использования лучевой терапии, и еще лучше результаты на глазах с заболеванием меньшей тяжести. Мы не отмечали значительного повышения токсичности химиотерапии при использовании высоких доз циклоспорина. Окончательные выводы будут сделаны после завершения международного мультицентрового клинического исследования.
Протокол Toronto успешно сохранил глаза, которые уже не отвечали на предыдущую химиотерапию и/или лучевую терапию, и использует более высокие дозировки карбоплатина и этопозида при стандартной дозировке винкристина с высокими дозами циклоспорина и цитокиновым гранулоцитарным колониестимулирующим фактором для поддержания красного (миелогенного) костного мозга. Местные рецидивы опухоли, обычно ожидаемые приблизительно через 2-6 месяцев после окончания химиотерапии, лучше всего контролируются местной терапией, назначаемой при первых признаках рецидива. Важно проводить обследование под общей анестезией с проведением соответствующей местной терапии каждые 4-6 недель в течение по крайней мере одного года.
Дополнительные высокие дозы циклоспорина не вызывают значительного повышения токсичности химиотерапии. В отличие от лучевой терапии, химиотерапия не связана с пожизненными косметическими деформациями орбит и лица, лучевой катарактой или глазными осложнениями. Хотя химиотерапия применяется для избегания высокого риска индукции второй первичной опухоли вследствие облучения (по оценкам риск в 50-летнем периоде наблюдения может достигать 51%), мы рекомендуем с осторожностью относиться к использованию химиотерапии, особенно этопозида, при применении которого есть небольшой риск развития острого миеломного лейкоза. Суммарная доза этопозида, применяемая при лечении ретинобластомы, меньше его дозы, которая, по оценкам, может вызывать 2-3% риск развития лейкоза, наиболее часто развивающегося в течение первых двух лет после завершения химиотерапии этопозидом.
г) Периокулярная химиотерапия ретинобластомы. Чтобы избежать системной химиотерапии при лечении ретинобластомы карбоплатин и топотекан вводили субконъюнктивально. Местная химиотерапия инстилляциями карбоплатина в субтеноновое пространство позволяет достичь более высокую его концентрацию в стекловидном теле, но обладает значительной местной токсичностью на ткани орбиты, вызывая в том числе некроз орбитальной клетчатки, что может снижать подвижность глаз и вызывать энофтальм и фиброз, который осложнит выполнение любой последующей энуклеации.
Топотекан при введении периокулярно в обычной системной дозировке не оказывает местного токсического воздействия на ткани орбиты и красный костный мозг. У детей носителей мутантной аллели RB1, у которых часто при рождении диагностируют опухоли небольших размеров, топотекан вводят в депонированном состоянии в сгустке фибрина добиваясь контроля над опухолью и позволяя проводить щадящее зрение фокусное лечение.
д) Криотерапия ретинобластомы. Криотерапию используют при небольших кпереди расположенных опухолях (глаза групп А и В) или при опухолях, расположенных более кзади, а также при отсутствии видимых повреждений. Так как опухолевые клетки погибают при их оттаивании, то применяют тройную технику замораживания-оттаивания с интервалами в одну минуту для оттаивания между последовательными замораживаниями. Криотерапию повторяют во время некоторых осмотров под общей анестезией в течение четырех недель до тех пор, пока не исчезнут признаки активности остаточной опухоли. Криотерапия может использоваться в качестве первичного метода лечения при небольших опухолях или при лечении остаточных или рецидивирующих опухолей.
При проведении криотерапии опухоли умеренного размера позади нее выполняют барьерную лазерокоагуляцию для предотвращения развития отслойки сетчатки из-за экссудативного выпота при остром замораживании.
е) Лазер в лечении ретинобластомы. Лазерокоагуляцию применяют при опухолях небольших размеров (глаза групп А и В), при опухолях объем которых после проведенной химиотерапии уменьшился или при рецидивах после химиотерапии. Небольшие опухоли (глаза группы А), расположенные за экватором, лечатся путем нанесения вокруг них двойного ряда лазерокоагулятов. На маленькие аваскулярные опухоли лазерокоагуляты наносят непосредственно, начиная с параметров лазера мощность/продолжительность вызывающих едва видимое побледнение или стушеванность опухоли и постепенно повышают мощность до матово-белого цвета опухоли. При больших размерах опухолей и выглядящих угрожающе (глаза групп В и С) сначала проводят химиотерапию, а при рецидивах после прекращения химиотерапии выполняют лазерокоагуляцию. На глазах группы D лазерокоагуляцию выполняют только после хорошего ответа на химиотерапию для устранения рецидива до возможного начала роста опухоли.
Наиболее широко используемым (доступным) является лазер с длиной волны 810 нм, вызывающий более грубое рубцевание и тракции, которые могут прогрессировать, в отличие от зеленого ИАГ-лазера с удвоенной частотой длиной волны 532 нм. Широко поддерживается проведение термотерапии с использованием лазера длиной волны 810 нм для постепенного нагревания опухоли в течение длительного времени, но очевидность эффективности этого метода ожидает проведения клинических исследований. При небольших опухолях группы А эффективным является лазер длиной волны 532 нм, не вызывающий замещения рубцовой тканью. Инфракрасные лазеры (диодный 810 нм или ИАГ 1064 нм с продолжительным воздействием) могут применяться с хорошим эффектом после проведения химиотерапии при больших опухолях. При любых видах лазеров важно НЕ использовать слишком большую мощность в каждый момент времени и не делать частые переходы пока не образуется плоский рубец. Для выявления ранних очагов рецидива в области лазерного рубца полезно выполнение флюоресцентной ангиографии.
Последовательные снимки камерой RetCam® первого замораживания при тройном цикле замораживания-оттаивания применяемом при небольшой периферической ретинобластоме
после барьерной лазерокоагуляции длиной волны 532 нм для ограничения экссудативного выпота.
ж) Местное облучение. При одиночных опухолях менее 15 мм в диаметре расположенных вдали от диска зрительного нерва или макулы можно применять эписклеральное радиоактивное облучение. Аппликаторы используют для лечения одиночных рецидивов после проведения химиотерапии и когда облучения всего глаза оказалось неэффективным. Проведение повторного курса облучения глаза целиком (дистанционной лучевой терапии) запрещено, так как он приведет к развитию тяжелой лучевой ретинопатии и/или оптической нейропатии и возрастанию потенциального риска в дальнейшем развития злокачественных новообразований, индуцированных облучением. После локализации опухоли под общей анестезией аппликатор подшивают к склере напротив опухоли, и его оставляют там до тех пор, пока рассчитанная доза облучения не достигнет вершины опухоли.
з) Дистанционная лучевая терапия ретинобластомы. Облучение было первым эффективным методом лечения внутриглазной ретинобластомы, сохранившим множество глаз со зрительными функциями, но с тяжелыми последствиями в виде развития второй злокачественной опухоли и выраженными косметическими деформациями. После облучения чаще всего происходит значительная кальцификация (по типу «сырного творога») или сочетание кальцификации с остаточной полупрозрачной опухолью. У детей с зародышевой мутацией RB1 очень высокий риск развития второй первичной злокачественной опухоли в зоне облучения; большинство детей умирает именно от этих индуцированных новообразований.
Риск может быть выше при облучении детей в возрасте до года. Еще одним осложнением дистанционной лучевой терапии является косметическая деформация из-за задержки роста орбиты (более выражена у детей младшего возраста на момент облучения), развитие катаракты (риск снижается при использовании щитков, защищающих хрусталик от радиации, если только при этом не «пропускается» опухоль), снижение слезообразования и развитие синдрома сухого глаза.
Рецидивы после облучения опухоли наиболее часто отмечаются при опухолях больших размеров и диссеминации опухоли в стекловидное тело.
Дистанционную лучевую терапию в основном проводят при лечении рецидивов после химиотерапии слишком больших или протяженных опухолей, или новообразований нечувствительных к местной терапии. Сфокусированное облучение, такое как при стереотаксической радиотерапии, может позволить избежать облучения смежных тканей при местнораспространенной опухоли. Однако полное облучение глаза может быть методом выбора только при химиорезистентных ретинобластомах с выраженным обсеменением стекловидного тела или субретинального пространства. Традиционную суммарную дозу 3500-4000 кГр при первичном и вторичном облучении глаз с ретинобластомой делят на этапы в течение 3-4 недельного периода.
Если возможно для профилактики развития лучевой катаракты используют временные щитки для исключения хрусталика из зоны облучения (хрусталик щадящее облучение), но если важно облучить область зубчатой линии и имеется обсеменение стекловидного тела, необходимо прямое облучение несмотря на уверенность в развитии катаракты. Повреждение роговицы можно уменьшить при облучении с использованием векорасширителя для смещения повышенной проникающей дозы на 5 мм вглубь глаза.
и) Внутриартериальная химиотерапия. Местное лечение ретинобластомы при помощи химиотерапии является интересной идеей, так как ребенок избегает осложнений от системного применения препаратов. В Японии более 20 лет вводят химиотерапевтический препарат (мелфалан) в сонную/глазничную артерию, но результатов одного исследования для выводов о его эффективности и безопасности недостаточно.
Несмотря на недостаток исследований, интраартериальная химиотерапия получила широкое распространение из-за мнения, что при таком подходе можно сохранить оба глаза. При отсутствии правильного строгого наблюдения в клинических исследованиях первоначальные данные были очень обнадеживающими. Ретроспективный анализ показывает, что интраартериальная химиотерапия более эффективна в качестве первичного лечения, но хуже при опухолях, рефрактерных к предыдущим видам лечения. Могут встречаться местные побочные эффекты в виде пареза третьего черепно-мозгового нерва, изменений со стороны пигментного эпителия сетчатки и отслойки сетчатки, хотя при дистанционной лучевой терапии или выполнении энуклеации иногда их можно избежать. Наибольший риск, однако, отмечается при применении внутриартериальной химиотерапии при ретинобластоме группы Е.
Интраартериальная химиотерапия иногда вызывает резкое локальное сокращение опухоли, но остается неясным распространение опухоли за пределы глазного яблока в зрительный нерв, хориоидею и системный кровоток. В результате ребенок может хорошо отвечать на лечение до тех пор, пока не будет выявлен экстраокулярной рецидив. Такого ребенка можно было бы вылечить путем энуклеации глаза при опухолях группы Е и проведением адъювантной терапии при патологических изменениях высокого риска. Такие истории часто встречаются в родительских блогах, но еще не признаются в медицинской литературе.
Новая опухоль на уже леченном глазу.
(А) Стрелка указывает на отсутствие опухоли на правом глазу через восемь месяцев после начала химиотерапии КЭВ с циклоспорином ретинобластомы группы D по классификации IIRC у ребенка.
(Б) Новая небольшая опухоль на периферии через два месяца, 10 дней после установления диагноза.
(В) Тройная криотерапия по типу замораживания-оттаивания при небольшой опухоли, обволакивающая опухоль в лед, оттаивающая за одну минуту,
после чего вновь выполняется замораживание.
Двухстороннюю ретинобластому лечили путем энуклеации левого глаза и проведения КЭВ химиотерапии на правом глазу с опухолью группы D по классификации IIRC.
(А) Обширный рецидив с обсеменением стекловидного тела.
(Б) Активность опухоли не определяется через три месяца после четырех курсов КЭВ химиотерапии с циклоспорином А с пре-химио-криотерапии и субтеноновым введением карбоплатина;
на флюоресцентной ангиографии видна обнаженная склера в области локализации рецидива опухоли.
