Лечение косоглазия уколами бупивакаина в мышцы глаза
Коррекция отклонения косящего глаза имеет огромное значение для развития и сохранения бинокулярного зрения и для достижения нормального косметического эффекта. Классическими методами являются хирургические вмешательства на глазодвигательных мышцах и оптическая коррекция аметропий; третий способ повлиять на выравнивание глаз — инъекция фармпрепарата в мышцу глаза с целью повлиять на ее действие. Я расскажу об инъекциях бупивакаина (bupivacaine — BUP) в глазодвигательные мышцы, первой фармакологической методике усиления глазодвигательных мышц.
Методика безопасна, надежна и оказывает длительный эффект при небольших или умеренных содружественных девиациях; в этих аспектах она почти не уступает хирургическому лечению, с которым этот метод сравнивается в еще незавершенном исследовании.
а) Инъекции фармпрепаратов в мышцы глаза человека:
1. Спирт. Behrens, вдохновленный изменениями выравнивания глаз после инъекций спирта в глазницу с целью облегчить боли при терминальной глаукоме, ввел спирт в мышцы нескольким пациентам с косоглазием. В результате у одного или двух пациентов наблюдался паралич нерва, но в большинстве случаев эффект вообще отсутствовал. Следует признать его заслугу: он был первым, кто предпринял попытку лечения косоглазия прямыми инъекциями в глазодвигательные мышцы.
2. Ботулотоксин А. Этот препарат ослабляет глазодвигательные мышцы. В 1978 году он был впервые использован для лечения косоглазия; с тех пор накоплен огромный опыт применения этого препарата. Этому вопросу посвящена отдельная статья на сайте https://meduniver.com/Medical/ophtalmologia/iniekcii_botulotoksina_pri_kosoglazii.html.
3. Коллагеназа. В 1992 году мы обнаружили, что очищенная бактериальная коллагеназа эффективно лизирует волокна склеры и межмышечные фиброзные сращения у кроликов. Восьми пациентам мы выполняли инъекции возрастающих доз препарата в глазодвигательные мышцы, пытаясь лизировать фиброзную ткань мышц при тиреоидной офтальмопатии и уменьшить рубцевание после перелома глазницы. Положительный эффект стал заметен только после увеличения дозировки, но также развивалось кровотечение вследствие растворения коллагена стенки сосудов. Возможно, мы преждевременно прекратили наши эксперименты.
В настоящее время коллагеназа одобрена FDA для лечения контрактуры Дюпюитрена; инъекции приносят хороший результат и сопровождаются незначительным кровотечением. Вопрос о применении этого препарата при рестриктивном косоглазии должен быть пересмотрен.
4. Бупивакаин. Бупивакаин вызывает увеличение, укорочение и усиление глазодвигательных мышц. Впервые мы ввели его в глазодвигательные мышцы для лечения косоглазия в 2006 году. Мы обладаем опытом лечения 52 случаев различных типов косоглазия, применения различных концентраций и объемов бупивакаина.
б) Механизм действия бупивакаина. Липофильные молекулы местного анестетика проникают через клеточную стенку и, фиксируясь к вольтаж-зависимым натриевым каналам нервов и мышц, блокируют распространение потенциалов действия по мышцам и нервам. Действие обратимо и не вызывает повреждений. Бупивакаин — высоко липофильный агент, он легко проникает в саркоплазматический ретикулум мышечного волокна и вызывает миотоксический эффект, обусловленный выбросом запасов кальция в цитозоль и блокадой обратного захвата кальция цитоплазматическим ретикуломом.
Высокая концентрация кальция в цитозоле вызывает повреждение митохондрий мышечных волокон и активирует ферменты, разрушающие Z-диски фибрилл мышцы, что приводит к разделению сар-комеров. Поврежденные волокна не восстанавливаются, в течение нескольких дней они уничтожаются макрофагами, при этом клеточные мембраны, нервы и кровеносные сосуды остаются интактными. В течение нескольких часов после введения бупивакаина в зоне повреждения происходит выброс молекул аутокринных факторов роста, в том числе инсулиноподобных факторов роста (insulin growth factors) 1GF-I и IGF-IEc или механического фактора роста (mechano growth factor — MGF). Эти молекулы активируют сателлитные клетки, разбросанные вокруг каждого мышечного волокна.
Сателлитные клетки пролиферируют, сливаются и образуют новые мышечные волокна и миоциты, замещающие поврежденную мышечную ткань, этот процесс занимает три недели. В глазодвигательных мышцах регенерация вызывает образование более крупных мышечных волокон и увеличение размера мышцы на 5-10%, особенно в ее задней трети. Регенерировавшая мышца становится более жесткой, чем раньше, вероятно, вследствие образования в мышце дополнительной несократимой фиброзной ткани. Эти биомеханические изменения влияют на выравнивание глаза.
Как оказалось, глазодвигательная мышца, в которую выполнялась инъекция бупивакаина, восстанавливается до длины, в которой она находилась во время процесса регенерации. Физическое ограничение подвижности глаза с этой целью не имеет практического значения. Введение маленькой дозы Botox® в мышцу-антагонист с целью ее ослабления на 3-4 недели предотвращает растяжение мышцы, в которую введен бупивакаин, в период регенерации. Это позволяет мышце, в которую введен бупивакаин, регенерировать с сохранением меньшей длины, что удваивает корригирующее действие по сравнению с применением только бупивакаина.
в) Объем инъекции бупивакаина. Маленькая молекула бупивакаина после инъекции в богато васкуляризованную глазодвигательную мышцу быстро проникает в кровоток. Следовательно, не следует надеяться создать депо и рассчитывать, что посредством диффузии препарат распространится по мышце, как это происходит с Botox®. Для воздействия бупивакаина на мышечные волокна ткань мышцы необходимо насытить достаточным количеством препарата. При инъекции препарат обязательно должен достичь задней трети мышцы — важной зоны, от которой во многом зависит сила и сократимость глазодвигательных мышц.
Наименьший объем препарата составляет 2,0 мл, этого количества достаточно для введения в меньшие по размеру вертикальные мышцы и для лечения небольших горизонтальных девиаций в 10-15 призменных диоптрий; нашей стандартной дозировкой является 3,0 мл препарата. При магнитной резонансной томографии через несколько минут после инъекции видно, что мышца на всем ее протяжении расширена и, при введении объема 3,0 мл, начинает выделять препарат. Верхняя граница дозировки препарата — 4,0 мл. При введении такого объема бупивакаин начинает выделяться из глазодвигательной мышцы, поступает в окружающие мышцу ткани и вновь проникает в мышцу, что оказывает положительное действие.
Как было выяснено при помощи МРТ, в некоторых случаях неаккуратно выполненной инъекции препарат все равно оказывал на мышцу лечебный эффект за счет такого поступления бупивакаина снаружи внутрь.
г) Концентрация. По нашим данным, при лечении косоглазия бупивакаин оказывает дозозависимый эффект. Обычно применяемый для анестезии раствор бупивакаина 0,5% и 0,75% подходит для лечения косоглазия в 10-15 пр. дптр. При девиациях большего объема мы применяем бупивакаин в концентрации от 1,5% до 2,5%, при самых больших углах отклонения нами используется 3,0% раствор. Рецептурные аптеки снабжают 3,0% раствором бупивакаина, который затем можно развести физраствором до нужной концентрации.
д) Токсичность и безопасность бупивакаина:
1. Ткани глазницы. С целью анестезии при операциях по поводу катаракты бупивакаин вводился в глазницу в огромном числе случаев. За исключением редко встречающихся повреждений иглой и иногда возникающего миотоксического эффекта при нечаянном введении препарата в глазодвигательную мышцу, препарат представляется безвредным. Введение 2-3 мл 0,75% бупивакаина в передний конец глазодвигательной мышцы и окружающие ткани для облегчения послеоперационных болей после вмешательств по поводу косоглазия безопасно и не оказывает миотоксического эффекта. У наших пациентов после введения в глазницу бупивакаина в концентрациях до 3,0% препарат не оказывал действия на какие-либо другие ткани, за исключением мышц. Даже когда развивалась полная блокада зрительного и двигательных нервов, этот эффект полностью исчезал.
Механизм действия инъекций бупивакаина может отчасти объясняться также развитием фиброза вокруг мышцы. Однако мы не сталкивались с такими изменениями мышц у двух пациентов, которые были прооперированы нами после выполнения инъекции, также об этом не сообщалось в многочисленных описаниях хирургических вмешательств по поводу миотоксического косоглазия, развившегося после операций экстракции катаракты. Тем не менее, вызываемое бупивакаином повреждение мышц сопровождается воспалением; этот вопрос следует считать открытым.
2. Мышцы. Повреждение бупивакаином мышц вызывает воспаление с поглощением некротизированных волокон и миоцитов макрофагами. При небольших дозах бупивакаина воспаление обычно протекает субклинически. Однако в большинстве глазодвигательных мышц развитие некроза под действием больших доз препарата, например, при введении 3,0 мл 3,0% бупивакаина, вызывает покраснение, отек и дискомфорт в течение 2-3 дней до абсорбции ткани глазодвигательной мышцы. Профилактический прием перорального преднизолона, предваряемый инъекциями бупивакаина в средних дозах для взрослого 50 мг в день с постепенным снижением суточной дозы на 10 мг в течение трех последующих дней, значительно уменьшит выраженность воспаления.
3. Системная токсичность. Бупивакаин считается безопасным в дозировке ниже 1,5 мг/кг веса при внутривенном введении здоровому пациенту. Мы вводили до 2,0 мг/кг веса в несколько глазодвигательных мышц без развития какой-либо побочной реакции. В задней части глазодвигательных мышц и у заднего полюса глазницы, куда выполняется инъекция бупивакаина, проходят крупные сосуды, поэтому перед выполнением инъекции обязательно должна выполняться аспирация содержимого иглы.
е) Методика инъекции бупивакаина при косоглазии. Мы закапываем пропакаин 0,5%, затем вазоконстриктор, например, бримонидин, затем пропакаин через каждую минуту в течение четырех минут. Если мышца не была ранее оперирована, введите иглу электрода в 12 мм кзади от лимба. Если ранее была выполнена операция рецессии, вводите иглу дальше кзади. Глазодвигательная мышца тянется по меньшей мере на 10-15 мм назад от стандартного места инъекции Botox®. Контроль электромиографии (ЭМГ) позволяет убедиться, что игла введена в глазодвигательную мышцу и достигнуто место инъекции в задней части мышцы. Аспирируйте содержимое иглы, чтобы убедиться в том, что игла не попала в кровеносный сосуд. Введите 0,25 мл бупивакаина и подождите, пока не стихнет сигнал ЭМГ — это свидетельствует о наступлении анестезии мышцы и нервов.
Затем продолжите медленно водить препарат, не допуская резкого изменения объема мышцы. Старайтесь ввести две трети дозы в заднюю треть глазодвигательной мышцы; остальной объем вводится в ее среднюю треть. Если возникает сопротивление инъекции, извлеките иглу на несколько миллиметров, пока не сможете свободно продолжить инъекцию.
Последовательность изменений после инъекций бупивакаина во внутреннюю прямую мышцу и Botox® в наружную прямую мышцу левого глаза.
(Верхний ряд) До инъекции, экзотропия 16 пр. дптр. после двух операций по поводу эзотропии и трех инъекций Botox® в наружную прямую мышцу левого глаза по поводу экзотропии.
(Второй ряд) Через 30 минут после инъекций, паралич внутренней прямой мышцы левого глаза.
(Третий ряд) Через 13 дней после инъекций, экзотропия 16 пр. дптр., слабость и наружной прямой, и внутренней прямой мышц левого глаза.
(Нижний ряд) 355 дней после инъекции, экзотропия 6 пр. дптр.
ж) Результаты инъекции бупивакаина. У 23 пациентов с содружественным косоглазием через шесть месяцев после инъекции отмечалась коррекция косоглазия в среднем на 70%. За исключением случаев технических ошибок при выполнении инъекции и нескольких ранних исследований, в которых вводились слишком низкие дозы, все инъекции бупивакаина оказывают лечебный эффект; инъекции бупивакаина в глазодвигательную мышцу — надежный метод изменения угла отклонения.
В одном из более ранних исследований, шесть пациентов с содружественной эзотропией в качестве лечения получали инъекции только бупивакаина, удалось откорригировать в среднем 8,2 пр. дптр. при среднем сроке наблюдения 343 дня. При повторных осмотрах в среднем через 736 дней после инъекции, мы обнаружили, что средний объем девиации составляет 7,4 пр. дптр.
В другом раннем исследовании семи пациентам с содружественным косоглазием вводился бупивакаин и Botox®, в среднем откорригировано 19,7 пр. дптр. при сроке наблюдения в среднем 193 дня после инъекции. При повторном осмотре этих пациентов в среднем через 602 дня после инъекции средний объем девиации составил 19,3 пр. дптр.
Wutthiphan и Srisuwanporn выполняли инъекции в одну горизонтальную прямую мышцу двадцати пациентам с горизонтальным косоглазием, они вводили 4,5 мл 0,5% бупивакаина. Улучшение отмечалось у 13 из 15 пациентов с содружественным косоглазием. В среднем улучшение составляло 8-9 пр. дптр., и было стабильным при повторных осмотрах через 1, 3, 6 и 12 месяцев после инъекции. Они наблюдали улучшение в 13 из 15 случаев содружественного косоглазия, но лишь в двух случаях несодружественного косоглазия из пяти. Это согласуется с нашими результатами (см. ниже); в случаях паралитического рестриктивного косоглазия или при повреждении мышцы инъекции бупивакаина гораздо менее эффективны, чем в случаях содружественного косоглазия.
з) Клиническое течение косоглазия после инъекции. Сам по себе бупивакаин обезболивает глазодвигательную мышцу, в которую выполнялась инъекция (и, зачастую, другие ткани), затем в течение недели отмечается легкая слабость мышцы вследствие миотоксического действия препарата, после чего в течение 2-3 недель наблюдается прогрессирующее улучшение. Результат инъекции будет очевиден в течение одного месяца.
Бупивакаин и Botox®, введенные одновременно, примерно одинаково ослабляют агониста и антагониста, уменьшая дукции в обоих направлениях. Обычно это незначительно влияет на имеющуюся девиацию, пока через 3-4 недели после инъекции не разовьется регенерация и не улучшится функция мышцы.
и) Усиление действия мышцы бупивакаином. При небольших несодружественных девиациях при отсутствии паралича мышцы часто желательно усилить действие глазодвигательной мышцы. Это возможно при помощи бупивакаина. На рисунке ниже амблиопичный левый глаз диаметром 32 мм (верхняя фотография) удалось лишь частично откорригировать до экзотропии 20 пр. дптр. при помощи нескольких инъекций Botox® в наружную прямую мышцу левого глаза. После инъекции бупивакаина во внутреннюю прямую мышцу левого глаза наблюдалось выравнивание и ретракция левого глаза, результат был стабилен более двух лет (рис. 87.2, нижняя фотография).
Josephson и Mathias при лечении пациентов с вызывающей жалобы недостаточностью конвергенции и неэффективностью ортоптических тренировок и призматических очков выполняли инъекции бупивакаина в одну или обе внутренние прямые мышцы. У одиннадцати пациентов они откорригировали девиацию в среднем с 12,6 пр. дптр. до 5,3 пр. дптр., при сроке наблюдения один год после выполнения инъекции. У девяти пациентов жалобы исчезли, одному пациенту потребовались призматические очки и еще одному—хирургическая коррекция.
к) Отдельные случаи применения бупивакаина:
1. Атрофия мышц. Бупивакаин не оказал эффекта у пяти пациентов с атрофией наружной прямой мышцы вследствие паралича шестого нерва. В некоторые из этих мышц было выполнено несколько инъекций в попытке «вырастить» мышцу — увеличить ее объем и силу. Ни у одного пациента не наблюдалось существенных изменений. Мы полагаем, что отсутствие эффекта обусловлено исчезновением сателлитных клеток в атрофичной мышце. Все же в таких случаях могут оказаться эффективными инъекции стимулирующих молекул, например, механического фактора роста, а также трансплантация клеток мышц в сочетании с применением бупивакаина или трансплантация стволовых клеток. Острая необходимость в методиках усиления слабых глазодвигательных мышц приведет к разработке новых методов, помимо применения бупивакаина.
2. Денервация при отсутствии атрофии. Бупивакаин оказал хороший эффект на одну частично парализованную наружную прямую не атрофичную мышцу и на глазодвигательные мышцы в случае пареза третьего черепного нерва с аномальной регенерацией. Это указывает на то, что эффективность бупивакаина определяется распространенностью атрофии мышц, а не степенью нарушения иннервации.
3. Инъекции бупивакаина и Botox® в одну мышцу. Трем пациентам мы вводили бупивакаин и Botox® в одну мышцу, рассчитывая на то, что в период регенерации эта мышца растянется под действием антагониста, и таким образом увеличится ее длина. Но это не привело к удлинению мышцы; в двух случаях из трех наблюдалось небольшое увеличение косоглазия из-за укорочения мышцы.
4. Большие девиации. Представляется, что эффект одновременных инъекций бупивакаина и Botox® ограничен примерно 30 пр. дптр. Однако повторные инъекции позволяют усилить эффект. На рисунках 87.3 и 87.4 показаны изменения выравнивания глаза и размера глазодвигательных мышц в одном из таких случаев.
5. Высокая миопия с приобретенной эзотропией вследствие смещения мышц. В одном случае с помощью комбинации бупивакаина и Botox® удалось откорригировать эзотропию 30 пр. дптр., результат оставался стабильным в течение года. Во втором случае объем эзотропии уменьшился с 40 до 18 пр. дптр. Мы полагаем, что увеличенная ригидная наружная прямая мышца остается эффективным абдуктором и не соскальзывает вниз, как это происходило с ней до инъекции, когда она была растянута. В обоих случаях для достижения этих изменений потребовалось дважды выполнить инъекции.
6. Коррекция птоза. У четверых из шести взрослых с приобретенным птозом и апраксией поднимания век с сопутствующим блефароспазмом после ведения в мышцу поднимающую верхнее веко 3,0 мл 3,0% раствора бупивакаина привело к подниманию верхнего века на 1-3 мм. Предполагается, что в этих случаях причиной заболевания стало растяжение нормальных мышц. Эффективность инъекций бупивакаина у пациентов с птозом вследствие аномалий развития мышцы поднимающей верхнее веко еще предстоит оценить.
7. Косоглазие у детей. Мы не имеем данных о действии бупивакаина у детей. Различия действия бупивакаина у пациентов в возрасте от 18 до 89 лет невелики, и во время нашей работы с лабораторными животными не отмечалось заметного влияния возраста на действие бупивакаина. Мы полагаем, что действие бупивакаина у детей будет примерно таким же, как и у взрослых.
з) Резюме. Инъекция бупивакаина в глазодвигательную мышцу, когда-то — случайное событие, вызывающее осложнение в виде косоглазия после ретробульбарной анестезии, превратилась в контролируемую и эффективную методику лечения. Бупивакаин как монопрепарат или в комбинации с Botox® безопасен и эффективен в лечении умеренных девиаций до 30 пр. дптр. у взрослых. Его возможности в лечении других форм косоглазия еще предстоит установить.
(А) Экзотропия 20 пр. дптр., амблиопичного миопичного (переднезадний размер 32 мм) левого глаза после трех инъекций Botox® в наружную прямую мышцу.
(Б) Через 722 дня после инъекций бупивакаина во внутреннюю прямую мышцу и Botox® в наружную прямую мышцу глаз в первичной позиции взора, отмечается ретракция глазного яблока на 2,0 мм.
(А) Врожденная катаракта, амблиопия, экзотропия 50 пр. дптр.
(Б) 55 дней спустя после инъекций бупивакаина во внутреннюю прямую мышцу левого и Botox® в наружную прямую мышцу правого глаза.
(В) Через 55 дней после первых инъекций были выполнены повторные инъекции в мышцы левого глаза; эта фотография сделана через 2,5 года после второй инъекции.
МРТ того же пациента, что и на рисунке выше через 224 дня после вторых инъекций бупивакаина во внутреннюю прямую мышцу и Botox® в наружную прямую мышцу левого глаза.
Обратите внимание на то, что внутренняя прямая мышца крупнее, а наружная прямая мышца меньше, чем соответствующие мышцы правого глаза.
