Проникновение и распределение гентамицина в глазах
Вследствие неоднозначности данных литературы в отделе травматологии Московского НИИ глазных болезней им. Гельмгольца были проведены экспериментальные исследования с целью изучения фармакокинетики гентамицина в жидкостях глаза в зависимости от метода введения и его лекарственной формы (Южаков А. М.). Содержание препарата в исследуемом материале (во влаге передней камеры глаза и стекловидном теле) изучали методом диффузии в агар с использованием тест-микроба Вас. subtilis ATCC 6633 по методике, описанной С. М. Навашиным и И. П. Фоминой в книге «Рациональная антибиотикотерапия».
В первой серии опытов применяли 0,3% глазные капли гентамицина, выпускаемые отечественной промышленностью. Исследования были проведены на 18 кроликах (36 глаз).
Во второй серии антибиотик применяли в виде глазных лекарственных пленок (ГЛП). Пленка, содержащая 1,5 мг гентамицина (экспериментальная доза), вводилась в нижний конъюнктивальный свод. Исследования были проведены на 36 кроликах (72 глаза).
В третьей серии опытов гентамицин вводили под конъюнктиву глазного яблока в дозе 20 мг в объеме 0,5 мл водного раствора. Данная доза антибиотика применяется в клинических условиях. Исследования проведены на 36 кроликах (72 глаза).
В четвертой серии опытов гентамицин в той же дозе, которая инъецировалась иод конъюнктиву, вводили ретробульбарно. Исследования проведены на 36 кроликах (72 глаза).
В пятой серии опытов гентамицин в дозе 0, 4 мг в объеме 0,1 мл водного раствора инъецировали в стекловидное тело. Такая доза гентамицина, являющаяся оптимальной и не вызывающая токсического повреждения сетчатки при интравитреальном введении препарата, применяется в клинике. Опыты были проведены на 72 кроликах (144 глаза).
В каждой из 4 первых серий опытов содержание гентамицина во влаге передней камеры и в стекловидном теле после однократного введения его в одной из лекарственных форм определяли в следующие сроки: через 1, 3, 6, 9, 12 и 24 ч.
При однократном интравитрсальном введении гентамицина (5-я серия опытов) его содержание во внутриглазных жидкостях определяли через 1, 3, 6, 9, 12, 24 ч, а также через 2, 3, 4, 5, 6 и 7 сут. С целью получения достоверных результатов брали по шесть проб исследуемого материала (из 6 глаз) через каждый интервал времени.
В контрольной группе в 1, 3, 4 и 5-й серии исследования использовали в качестве плацебо воду для инъекций, то есть инстиллировали, вводили под конъюнктиву, ретробульбарно или интравитреально воду для инъекций. Во 2-й серии животным контрольной группы вводили за нижнее веко ГЛП, не содержащие антибиотик (плацебо). Забор влаги передней камеры и стекловидного тела производили через 1, 3 и 6 ч.
Во всех сериях опытов шприцы и инъекционные иглы, с помощью которых осуществлялся забор материала, перед каждым забором тщательно промывали дистиллированной водой и подвергали стерилизации.
Как показали исследования, в контрольной группе животных зон задержки роста тест-культуры не наблюдалось.
После однократной инсталляции 0,3% раствора гентамицина антибиотик во внутриглазных жидкостях практически не обнаруживался. Выявлены лишь следы препарата во влаге передней камеры в пробах через 1 ч.
Лучшее проникновение антибиотика во внутриглазные жидкости отмечено при местном применении препарата в форме ГЛП. Содержание гентамицина во влаге передней камеры спустя 1 ч и 3 ч после однократного введения ГЛП в конъюнкгивальный мешок было практически одинаковым и составляло 0,35 и 0,3 мкг/мл соответственно.
В последующие интервалы времени концентрация антибиотика в камерной жидкости снижалась, и спустя 12 ч после введения глазной лекарственной пленки препарат в передней камере глазного яблока практически не обнаруживался. В стекловидном теле гентамицин в концентрации 0,3 мкг/мл определялся лишь через 1 ч после введения Высокие уровни содержания антибиотика во внутриглазных жидкостях были получены после введения гентамицина под конъюнктиву.
Максимально высокую концентрацию препарата во влаге передней камеры и в стекловидном теле наблюдали через 3 ч после инъекции. Содержание антибиотика составляло 4,2 и 1 мкг/мл соответственно. В дальнейшем концентрация гентамицина во внутриглазных жидкостях снижалась. Спустя 24 ч после субконъюпктивального введения антибиотик обнаруживался во влаге передней камеры в концентрации 0,26 мкг/мл, в стекловидном теле — 0,38 мкг/мл.
При ретробульбарном введении гентамицина уровни его содержания в стекловидном теле были более высокими, чем после подконъюнктивальной инъекции антибиотика в той же дозе.
Максимально высокую концентрацию препарата наблюдали через 3 ч после ретробульбарного введения антибиотика — 3,1 мкг/мл. В дальнейшем содержание гентамицина в стекловидном теле постепенно снижалось и спустя 24 ч составляло 0,45 мкг/мл. Концентрация антибиотика во влаге передней камеры при данном методе введения гентамицина была ниже, чем в стекловидном теле. Спустя 3 ч после ретробульбарной инъекции концентрация препарата в камерной жидкости составляла 2,0 мкг/мл, а через 24 ч — 0,25 мкг/мл.
Максимально высокая и длительно сохранявшаяся концентрация гентамицина во внутриглазных жидкостях, особенно в стекловидном теле, была обнаружена при интравитреальном введении препарата.
Высокое содержание антибиотика в стекловидном теле отмечали в первый же час после инъекции — 20 мкг/мл. Через 3 ч и 6 ч концентрация гентамицина достигала максимального уровня — 34,0 и 25,0 мкг/мл соответственно. В дальнейшем содержание антибиотика в стекловидном теле постепенно снижалось, но по истечении 4 сут после инъекции было еще достаточно высоким — 4,3 мкг/мл.
Содержание гентамицина во влаге передней камеры при его интравитреальном введении было значительно ниже, чем в стекловидном теле. Накопление препарата в камерной влаге происходило постепенно, достигая своего максимального уровня спустя 12 ч (4,35 мкг/мл), и удерживалось на том же уровне до 24 ч (4,3 мкг/мл). В дальнейшем содержание гентамицина во влаге передней камеры уменьшалось, но спустя 7 сут после инъекции препарат еще определялся и концентрации 0,23 мкг/мл.
При статистической обработке полученных данных с использованием непараметрических критериев (точный метод Фишера для четырехпольной таблицы) подтверждена достоверность различий во всех исследованных группах.
Таким образом, результаты проведенных экспериментальных исследований свидетельствуют, что местное применение гентамицина в виде глазных капель не обеспечивало проникновение антибиотика во внутриглазные жидкости.
