Косоглазие может вызываться генетическими причинами, быть частью синдрома или развиваться вследствие внешних причин. Идентификация этиологии имеет большое значение для генетического консультирования. При обследовании больного с косоглазием необходимо выяснить, является ли это состояние врожденным или приобретенным в младенческом возрасте или позже, не сопровождается ли оно физическими нарушениями или умственной отсталостью?
Косоглазие может быть изолированным или являться составной частью синдрома. Существует более двухсот синдромом, при которых косоглазие является сопутствующим нарушением. Генетическую аномалию можно диагностировать на основании клинической картины и выяснить, возможно ли проведение молекулярного тестирования на предмет конкретного состояния.
Наследственные заболевания можно классифицировать в зависимости от их этиологии на хромосомные, генные (аутосомно-доминантные, аутосомно-рецессивные, Х-сцепленные доминантные и Х-сцепленные рецессивные), митохондриальные и мультифакторные. Множество различных хромосомных альтераций могут возникать в организме любого плода, что повышает риск развития такой же аномалии и у других детей.
Часто эти изменения связаны с большим возрастом матери. Косоглазие является компонентом клинической картины некоторых количественных хромосомопатий, например синдрома Down (трисомия 21) или мозаицизма трисомии 8. Структурные хромосомопатий (делеции, инсерции, дупликации и транслокации) также могут сопровождаться косоглазием. Большое значение имеет идентификация хромосомопатии в кариотипе родителей, поскольку патология может развиваться в результате нарушения баланса в организме одного из родителей, сопровождающегося риском возникновения хромосомных альтераций в будущих поколениях.
Структурные альтерации хромосомы 8 часто сопровождаются косоглазием, в том числе ретракционный синдром Duane.
Несколько примеров генетических аномалий, сопровождающихся косоглазием: спиноцеребеллярная атаксия, врожденные нарушения черепной иннервации, ретракционный синдром Duane и краниосиностоз. Большинство форм изолированного косоглазия имеют мультифакторную этиологию: их причинами являются генетические и внешние факторы.
Синдром Crouzon. У пациента с синдромом Crouzon наблюдается V-паттерн и отклонение кверху при приведении.
а) Генетика содружественного косоглазия. Наследственная природа содружественного косоглазия подтверждается различной частотой разных типов косоглазия у разных рас. Частота косоглазия среди белого населения составляет 2-4% и 0,6% среди африканцев и азиатов. Эзотропия чаще отмечается среди белого населения Северной Америки и Европы, а экзотропия чаще встречается среди чернокожих Северной Америки и Африки и среди азиатов. Исследования семей и близнецов подтверждают наследственную природу содружественного косоглазия, конкордантность среди монозиготных близнецов составляет 73-82% и 35-47% — среди гетерозиготных. Более высокая конкордантность среди гетерозиготных близнецов по сравнению с сиблингами, вероятно, отражает значение факторов внешней среды. По нашему опыту встречаемость монозиготных близнецов с эзотропией и экзотропией одинакова. Из 7100 пациентов с косоглазием, описанных в 12 опубликованных исследованиях семей, у 30,6% имелся близкий родственник, также страдающий косоглазием. В таких семьях, как правило, отмечается конкордантность по эзотропии или экзотропии. Эти данные указывают на наличие двух часто встречающихся генов с вариабельной экспрессивностью. Относительный риск развития косоглазия при наличии больного родственника первой степени родства оценивается от 3% до 5%, что соответствует оценкам риска развития других мультифакторных аномалий у родственника больного первой степени родства.
Некоторые материнские факторы увеличивают риск развития косоглазия у детей: большой возраст матери, курение во время беременности и низкий вес младенца при рождении (менее 1500 г).
1. Врожденные расстройства черепной иннервации. Этим термином обозначают врожденные рестриктивные непрогрессирующие формы косоглазия. Наиболее типичной из них является так называемый врожденный фиброз глазодвигательных мышц.
2. Врожденный фиброз глазодвигательных мышц. Врожденный фиброз глазодвигательных мышц представляет собой врожденную рестриктивную офтальмоплегию, при которой наблюдается поражение преимущественно мышц, иннервируемых третьим черепным нервом. Существуют различные формы заболевания (CFEOM 1, CFEOM 2 и CFEOM 3), различающиеся фенотипически и по механизму наследования —аутосомно-доминантному или рецессивному.
Наиболее типичным примером является генерализованный фиброз (CFEOM 1), наследуемый по доминантному механизму и характеризующийся полной пенетрантностью. Описано много примеров семей, в которых больны один из родителей и все его потомки. У пациента наблюдается врожденная непрогрессирующая двусторонняя офтальмоплегия и двусторонний блефароптоз. Глаза отведены вниз и неспособны подняться выше средней линии. В горизонтальной плоскости глаза могут находиться в положении ортофории, эзотропии или экзотропии; горизонтальные движения могут быть нормальными или ограничены.
При патологоанатомическом исследовании CFEOM 1 (чаще всего вызывающегося мутацией KIF21A) выявляется отсутствие верхней порции третьего черепного нерва и гипоплазия верхней прямой мышцы и мышцы поднимающей верхнее веко. Наблюдается снижение количества мотонейронов во всех ядрах третьего нерва и шестого нерва, уменьшение диаметра нижней порции третьего нерва и увеличение центральных ядер миофибрилл глазодвигательных мышц. Эти аномалии развиваются вследствие мутаций генов, контролирующих развитие глазодвигательных нейронов и их аксональных соединений, что позволяет включить эту патологию в группу врожденных нарушений черепной иннервации.
Фенотип заболевания вариабелен. У некоторых пациентов попытка взгляда вверх вызывает конвергенцию, вероятно, в результате слабого сокращения верхних прямых мышц, противодействующих неэластичным нижним прямым мышцам. Возможно, кроме нарушения иннервации имеется также элемент первичного фиброза мышц.
3. Синдром Duane. Синдром Duane — наиболее частое расстройство черепной иннервации; он вызывает 1-5% случаев косоглазия. Среди наблюдавшихся нами 1450 пациентов с косоглазием мы выявили 29 случаев синдрома Duane (2%). Большинство случаев синдрома Duane спорадические. Были идентифицированы два патогенных локуса (DURS1 и DURS2). Изменения DURS1, локализованного на хромосоме 8ql3, вызывают спорадические случаи этого заболевания и другие аномалии. Описаны цитогенетические альтерации хромосомы 8, в том числе трисомия и транслокации. DURS2, локализованный на 2q31, является причиной аутосомно-доминантной формы заболевания.
Достижения молекулярной эмбриологии позволяют нам понять характер взаимодействий генов и их продуктов — протеинов при формировании глазодвигательных мышц и нервов. При некоторых генотипах возможно пренатальное генетическое консультирование. Engle сформулировал наши ожидания на будущее: «Вероятно, что в будущем будут выявлены генетические дефекты, угрожающие развитием часто встречающихся форм содружественного косоглазия, поскольку эти расстройства, как оказалось, наследуются как комплексные генетические признаки. Открытие генетических основ частых форм косоглазия должно привести к улучшению возможностей диагностики и профилактики утраты бинокулярного зрения и амблиопии».
в) Стволовые клетки и косоглазие. Одним из величайших достижений науки в последние несколько лет является более глубокое понимание биологии стволовых клеток. Потенциал использования стволовых клеток для лечения различных заболеваний впечатляет. В офтальмологии стволовые клетки используются для лечения заболеваний поверхности глаза. Разработаны новые хирургические и терапевтические методики, обеспечивающие функциональное восстановление глаза при ранее неизлечимых заболеваниях. Достигнуты успехи в использовании стволовых клеток для лечения дегенераций сетчатки на экспериментальных моделях. Продолжающиеся исследования указывают, что стволовые клетки могут оказаться эффективным средством лечения некоторых дегенераций сетчатки человека.
Наличие в глазодвигательных мышцах субпопуляции миогенных клеток-предшественников может объяснять сохранность этих мышц при старении и при мышечной дистрофии Duchenne. Это указывает на то, что клетки этой субпопуляции являются потенциальными кандидатами для применения их в качестве стволовых клеток для лечения некоторых случаев глазодвигательных нарушении.
Отсутствие точных данных о нейрональном субстрате и патогенетических механизмах амблиопии является главным препятствием для применения методов терапии стволовыми клетками для лечения этого состояния.
