Химиотерапия рака толстой кишки и ее эффективность
Для лечения больных с рецидивирующим или осложненным метастазами раком толстой кишки в течение почти 20 лет широко используется 5-фторурацил (5-ФУ). Это относительно нетоксичное монотерапевтическое средство иногда оказывает выраженное благоприятное симптоматическое действие, хотя его цитостатический эффект обычно невелик, носит временный характер и проявляется не более, чем у 20% больных.
Пока мы не располагаем достаточным количеством данных, указывающих на то, что лечение 5-ФУ снижает летальность по всей группе больных, хотя и отмечались отдельные случаи увеличения продолжительности жизни. 5-Фторурацил можно применять при различных способах назначения, однако наиболее эффективным считается многократное внутривенное введение препарата. Существенной технической проблемой является необходимость наложения катетера для внутривенного введения. Это причиняет неудобства больному и может вызвать осложнения, такие как сепсис и тромбоз.
Эффект 5-ФУ при лечении метастазирующих колоректальных раков может усиливаться при одновременном назначении фолиевой кислоты. Также отмечено синергическое действие интерферона. Капецитабин, применяемый перорально, представляет собой интактный фторпиримидин, который всасывается из желудочно-кишечного тракта. Препарат подвергается метаболизму в печени, а в опухолевой ткани за счет действия фермента тимидинфосфорилазы, превращается в 5-ФУ. В результате, последний присутствует в клетках опухоли в большей концентрации, чем в здоровых тканях.
Имеются сообщения о более высокой эффективности и лучшей переносимости капецитабина по сравнению с 5-ФУ. Наряду с этим, очевидным преимуществом препарата является возможность его перорального применения.
Остальные препараты обладают меньшей эффективностью или являются более токсичными. Нитрозомочевины — бис-хлорэтилнитрозомочевина (БХНМ), цис-хлорэтилнитрозомочевина (ЦХНМ), метил-ЦХНМ — и митомицин С применялись довольно широко, и примерно у 10-20% больных давали положительные результаты. Из новых средств наиболее перспективным оказалось производное камптотецина — иринотекан. Этот препарат инактивирует топоизомеразу I и ингибирует репликацию ДНК в клетках, находящихся в S-фазе цикла.
Тем самым подавляется клеточное деление. Препарат не снижает чувствительность опухолевых клеток к 5-ФУ. Существуют данные о том, что производное платины, оксалиплатин, оказывает существенный лечебный эффект у больных с метастазами опухоли.
С ограниченным успехом использовались различные сочетания этих и других химиотерапевтических средств. В некоторых исследованиях при комбинированном их применении было получено существенное увеличение цитостатического эффекта. Несмотря на то что при комбинированном применении цитостатиков состояние больных улучшалось, достигалось лишь небольшое снижение летальности. В то же время токсический эффект начинал проявляться сильнее. При опухолях, осложненных метастазами, снимается болевой синдром, и при комбинированной химиотерапии наблюдается регрессия опухоли.
При внутриартериальном назначении препарата его цитотоксическое действие проявляется на опухолях, устойчивых к цитостатикам при внутривенном применении. Перспективность этого метода снижается его технической сложностью и отсутствием данных о влиянии на продолжительность жизни больных. При лечении пациентов с клинически подтвержденным существованием метастазов широко используется внутривенное ежедневное, на протяжении более 12 недель, введение 5-ФУ в дозе 300 мг/м2. Вопросы лечения больных с метастазами в печень рассматриваются в отдельной статье на сайте (рекомендуем пользоваться формой поиска на главной странице сайта).
Бевацизумаб представляет собой препарат моноклональных антител к эндотелиальному фактору роста (ЭФР). Он эффективен в лечении диагносцированных форм колоректального рака, устойчивых к цитостатикам. В настоящее время препарат проходит оценочные испытания. По результатам одного рандомизированного исследования, проведенного в США на более чем 800 больных, введение бевацизумаба в терапевтический комплекс на основе фторурацила, увеличивает выживаемость больных на срок от более 15 до более чем 20 месяцев. Эти цифры представляются весьма существенными.
Цетуксимаб также является препаратом еще одних моноклональных антител к эпидермальному фактору роста (ЭДФР). Положительный эффект при его применении отмечался примерно у 10% больных с колоректальными раками. Препарат назначался или изолированно, или совместно с иринотеканом. Частым токсическим осложнением при терапии является кожная сыпь, причем наиболее часто она развивается у больных при проявлении цитотоксического эффекта препарата.
Результаты последних исследований препарата цетуксимаб, являющегося ингибитором рецептора ЭДФР, позволяют предполагать, что он обладает выраженной цитостатической активностью у больных с формами колоректальных раков, устойчивых к другим цитостатикам. При этом препарат применялся как изолированно, так и в комплексе с иринотеканом. ЭДФР имеет отношение к возникновению колоректального рака, поскольку почти у 80% больных наблюдается повышенная экспрессия ЭДФР-гена. Усиление генной экспрессии связано с плохим прогнозом выживаемости. Этот ген контролирует такие клеточные процессы, как дифференцировка, пролиферация и апоптоз.
Цетуксимаб представляет собой моноклональные антитела группы IgG1, которые специфически и прочно связываются с ЭДФР, блокируя процесс его фосфорилирования, индуцируемый связыванием лиганда.
В исследованиях, упомянутых выше, при применении препарата наблюдался небольшой токсический эффект. Удивительно, что не отмечено взаимосвязи между эффективностью препарата и уровнем ЭДФР в клетках опухоли. При использовании современных, достаточно энергичных методов лечения колоректальных раков достигается увеличение выживаемости больных на срок от 12 до более чем 18 месяцев, даже в случаях обнаружения у них метастазов.
Химиотерапия показана в послеоперационном периоде в качестве дополнения к хирургическому методу лечения. Возрастающее количество данных свидетельствует о перспективности такого подхода. Учитывая распространенность заболевания, увеличение выживаемости больных только на 5% было бы равноценно спасению множества человеческих жизней. Исследования, иллюстрирующие эту точку зрения, должны проводиться на очень большом контингенте. Например, недавно опубликованные результаты QUASAR, полученные на 4927 больных. Данные, полученные на небольшом контингенте обследованных, являются неинформативными в этом отношении.
Тем не менее укоренившийся взгляд на колоректальную карциному как на опухоль, не поддающуюся лечению, очевидно, нуждается в пересмотре.
У больных с карциномой прямой кишки в отличие от больных с карциномой ободочной кишки наблюдается повышенный риск развития регионарных поражений. В первую очередь или даже исключительно они характерны для рецидивирующего процесса, развивающегося после хирургического вмешательства. По-видимому, наилучшим методом адъюван-тной терапии карциномы прямой кишки (стадии В или С по Дюку) является послеоперационная лучевая и химиотерапия.
Широкомасштабные рандомизированные исследования Крука с сотрудниками подтверждают точку зрения о том, что лучевая терапия в комплексе с химиотерапией, является важным инструментом в лечении рака прямой кишки. При назначении только радиотерапии у 41,5% больных наблюдалось увеличение 5-летной выживаемости без возникновения рецидивов, а при назначении радиотерапии совместно с 5-ФУ и метил-ЦХНМ, выживаемость больных увеличивалась до 62,7%. Аналогичных результатов можно достигнуть при применении препаратов, обладающих меньшей токсичностью. При этом иммуноадъювантный препарат левамизол, который использовался в исследованиях QUASAR, оказался полностью неэффективным.
Для борьбы с метастазированием в печень, наблюдающимся при колоректальных раках, применяется 5-ФУ, который вводится в печеночную вену. В настоящее время перспективность этого метода широко исследуется в Великобритании на больных с колоректальным раком без видимых метастазов. К числу других методов, применяющихся у больных при обнаружении метастазов в печени, относятся частичная гепатоэктомия, лазерная хирургия кишечника и фотодинамическая терапия на отобранном контингенте больных с относительно ограниченным распространением опухоли.
