Опухоли толстой кишки (ободочной и прямой) относятся к наиболее часто встречающимся злокачественным новообразованиям. В Великобритании по распространенности они занимают третье место после опухолей легкого и молочной железы у женщин, и второе место по смертности от раковых заболеваний в странах Западной Европы. Ежегодно в Великобритании колоректальный рак диагносцируется более чем у 30 тыс. человек.
Опухоли ободочной кишки развиваются чаще, чем опухоли прямой (в соотношении 3:2), вместе составляя 10-15% от всех онкологических заболеваний. Заболеваемость постепенно возрастает за счет роста населения и увеличения продолжительности жизни. Опухолевые заболевания толстой кишки редки в странах Африки, Азии и Южной Америки. Это позволяет предполагать, что в их возникновении немаловажную роль играет характер питания.
Потребление больших количеств животных жиров увеличивает риск возникновения опухолей ободочной кишки. Возможно, это объясняет высокую частоту развития карцином ободочной кишки в Северной Америке и Австралии (30-60 случаев на 100000 человек). Современные данные подтверждают значение замены в рационе мяса животных на мясо птиц или рыб. Из других компонентов питания с этиологической точки зрения важны овощи, клетчатка и витамин С (все они, вероятно, снижают риск развития опухолей).
Повышенное потребление алкоголя увеличивает этот риск. Продуктом переваривания клетчатки в толстой кишке является соль жирной кислоты — бутират. Последний подавляет канцерогенез, так как активирует белок р21, являющийся ингибитором клеточного цикла. Некоторые данные позволили предположить, что развитие опухолей предотвращает регулярный прием аспирина или других нестероидных противовоспалительных агентов, таких как целекоксиб. Однако последние результаты, полученные при введении в рацион богатых клетчаткой пищевых компонентов, оказались не столь обнадеживающими. В одном из недавних исследований высказывается предположение, что у женщин развитие опухолей толстой кишки могут предотвращать эстрогены.
Частота возникновения опухолей толстой кишки среди темнокожего населения США между 1947 и 1969 гг. увеличилась на 50%. Это может отражать усиление «вестернизации» питания среди данной группы населения. Эпидемиологические данные подтверждают такую точку зрения. В отличие от рациона, типичного для африканских стран, пища на Западе состоит из большого количества мяса и животных жиров, и содержит мало клетчатки.
У африканцев более частый стул, что способствует ускоренному выведению канцерогенов, попавших в желудочно-кишечный тракт. В поколениях японских эмигрантов в США наблюдается увеличение частоты заболеваемости раком толстой кишки. У близких родственников больных с карциномой ободочной кишки отмечается повышенный риск возникновения опухолей. Это позволяет предположить, что наряду с характером рациона следует учитывать также и генетический фактор. Характер пищи на Западе благоприятствует развитию в толстой кишке микроорганизмов, продуцирующих ферменты, способные превращать стероиды в канцерогены.
Фермент 7-а-дегидроксилаза превращает желчные кислоты в дезоксихолевую и литохолевую кислоты.
В экспериментах на животных показано, что желчные кислоты могут промотировать развитие опухолей, инициированных такими агентами, как диметилгидразин.
Согласно распространенной точке зрения, причиной дисбаланса между пролиферацией и дифференцировкой соматических стволовых клеток, расположенных в основании крипт кишки, являются генетические нарушения. В результате дисбаланса происходит усиленная поликлональная пролиферация клеток крипт, которая морфологически проявляется в виде полипа, покрывающего кишечные ворсинки.
Предполагается, что эти аденоматозные полипы характеризуются высоким риском накопления дополнительных мутаций или в генах-супрессорах опухоли, или в генах ответственных за регуляцию пролиферации, что в результате приводит к их трансформации и к проявлению злокачественного фенотипа. Первая вспышка пролиферации в ступенчатом процессе онкогенной трансформации, по-видимому, происходит за счет нарушения регуляции экспрессии генов фактором Т-клеток, b-катенином. Этот механизм регуляции транскрипции в основном характерен для эмбриогенеза. Однако вероятно, что он также реализуется в клетках крипт кишечника на протяжении всего постнатального периода, поддерживая баланс между пролиферацией и дифференцировкой энтероцитов. Нарушение регуляции экспрессии генов b-катенином начинается с превращения этого фактора в аномальную, стабильную форму, неспособную к деградации.
Развитию рака толстой кишки способствуют несколько факторов. При язвенном колите риск увеличивается и зависит от стадии заболевания. Ранее некоторые врачи рекомендовали радикальную резекцию кишки, если активная фаза заболевания превышает срок более 10 лет, поскольку у таких больных часто развивались мультицентрические или плохо дифференцированные карциномы. Последние данные позволяют считать, что в таком случае более предпочтительна тактика выжидательного наблюдения.
Семейный аденоматозный колиполипоз (САП) также является заболеванием, провоцирующим развитие злокачественных опухолей. Сибсы и родители больных аденоматозным полипозом, несомненно, составляют группу риска возникновения колоректальных раков, особенно если аденома диагносцирована в возрасте менее 60 лет. По-видимому, наиболее вероятно поражение опухолью дистального участка толстой кишки, и сходство симптомов, наблюдаемых при семейном полипозе и при развитии карциномы, крайне затрудняет диагностику злокачественного новообразования. В настоящее время большинство хирургов рекомендует восстановительную проктоколэктомию (при которой из части тонкой кишки формируется «карман», заменяющий прямую кишку). Эта операция не относится к числу опасных, характеризуется благоприятным прогнозом и обычно хорошо переносится больными.
Спонтанный аденоматозный полипоз также относится к числу предраковых заболеваний. В большинстве случаев из полипа развивается опухоль, хотя и не все аденомы становятся злокачественными. Вероятность опухолевого перерождения увеличивается с возрастом. При этом у небольшой части больных раком толстой кишки обнаруживаются сохранившиеся аденоматозные полипы. Риск перерождения полипа в опухоль сильно возрастает с увеличением его размеров.
По мнению ряда хирургов, полипы, которые обнаруживаются при сигмоидоскопии, необходимо удалять, поскольку две трети случаев рака толстой кишки развиваются в прямой и сигмовидной ободочной кишке (см. ниже). Ворсинчатые аденомы, локализованные в любом участке толстой кишки, являются предраковыми новообразованиями. Степень риска их превращения в злокачественную опухоль зависит от размеров и гистологии; она выше для ворсинчатых новообразований, чем для тубулярно-ворсинчатых и тубулярных аденом. О развитии аденом могут свидетельствовать такие симптомы, как диарея, кишечные кровотечения, а также общая потеря электролитов и жидкостей организма, сопровождающаяся резким падением уровня калия в сыворотке крови. Риск развития рака составляет, по меньшей мере, 15% а может быть еще выше.
Поэтому новообразования всегда необходимо удалять, даже если это сопряжено с обширным хирургическим вмешательством. К числу прочих наследственных синдромов, связанных с высокой частотой возникновения карцином толстой кишки, относятся синдромы Гарднера, Туркота, Пейтца-Егерса и Линча.
1 - Прогрессирование генетического дефекта, ведущее к развитию колоректального рака. Считают, что такая последовательность событий встречается часто, но необязательно включает все приведенные изменения и не всегда соответствует указанному порядку событий.
2 - Схема, иллюстрирующая частоту встречаемости рака в разных частях толстой кишки.
3 - Стадии развития рака толстой кишки по Дьюку (схема):
А — опухоль ограничена стенкой кишки;
В — прорастание мышечного слоя без вовлечения в процесс лимфатических узлов;
С1 — прорастание всех слоев стенки кишки с вовлечением ближайших лимфатических узлов;
С2 — то же, что и при стадии С1, плюс поражение отдаленных лимфатических узлов.
4 - Метастазы с центральным кальцинозом у больного с желтухой, вызванной диссеминированным колоректальным раком (без клинических симптомов поражения толстой кишки). Компьютерная томография.
За последние несколько лет был достигнут большой прогресс в нашем понимании природы хромосомных нарушений, вызывающих семейный аденоматозный полипоз. Ген, ответственный за развитие заболевания, локализован на хромосоме 21 (5q). В 40% случаев возникновения спонтанной карциномы толстой кишки обнаруживается утрата аллеля в этом локусе хромососмы. Это позволяет заключить, что в патогенез заболевания вовлечен ген FAP (Familial Adenomatous Polyposis). Утрата аллеля также обнаружена для гена р53, локализованного на хромосоме 17, и еще для одного гена DCC (Deleted in Colorectal Carcinoma), находящегося на 18q участке.
Генетические изменения, ответственные за развитие злокачественных опухолей толстой кишки, представлены на рисунке.
Для некоторых семей характерна наследственная предрасположенность к неполипозным заболеваниям, которая является причиной повышенной смертности от рака ободочной кишки, а в ряде случаев и от других аденокарцином.
В основе наследственных изменений, являющихся причиной возникновения неполипозного рака ободочной кишки, лежат гены системы репарации неспаренных нуклеотидов. К числу их относится ген hMSH2, локализованный на хромосоме 2р16, hMLHl — на хромосоме 3р21, hPMSl — на хромосоме 2q31, и ген hPMS2. В настоящее время показано, что возникающие в них мутации приводят к развитию рака за счет снижения эффективности репарации неспаренных нуклеотидов ДНК.
В результате, дефекты, возникающие в ДНК при воздействии канцерогенов, индуцируют в ней генетические изменения. Пока не разработан простой способ скрининга аномалий, которые возникают во многих локусах того или иного гена. Еще одним достижением в борьбе с колоректальными раками является использование нестероидных противовоспалительных препаратов, подавляющих развитие опухолей. Такие препараты, как сулиндак и целекоксиб, подавляют рост новых аденоматозных полипов у больных семейным аденоматозным полипозом, и вызывают регрессию существующих, хотя механизм их действия остается неясным.
