Тамоксифен (трифенилэтилен) — антиэстроген, несмотря на химическую принадлежность к эстрогенам, стал по-настоящему первым селективным модулятором эстрогеновых рецепторов (ЭР). Накоплен опыт более чем за четверть века применения тамоксифена в адъювантной терапии рака молочной железы (РМЖ). В последнем межклиническом исследовании, оценивавшем эффективность тамоксифена у больных раком молочной железы (РМЖ), было показано, что назначение тамоксифена эффективно у всех женщин с ЭР-положительными опухолями независимо от наступления менопаузы и состояния лимфоузлов.
После подтверждения эффективности профилактики рака второй молочной железы у получающих тамоксифен женщин в отличие от его не получающих в 1992 г. было начато крупное исследование по профилактике рака молочной железы (РМЖ) — National Surgical Adjuvant Breast Project (NSABPJ/NCI). Планировали включить 16 000 женщин с высоким риском рака молочной железы (РМЖ) для участия в проспективном рандомизированном исследовании, сравнивающем плацебо и тамоксифен в дозе 20 мг/сут в течение 5 лет.
Из-за высокой степени риска заболевания было решено набрать только 13 000 женщин. Высокий риск определялся моделью Gail. Эта многомерная логистическая регрессионная модель комбинирует факторы риска для оценки вероятности рецидивирования рака молочной железы (РМЖ) с течением времени. Переменные, включенные в модель: возраст, количество родственниц первой степени родства с раком молочной железы (РМЖ), отсутствие родов или возраст при первых родах, количество биопсий молочной железы, гистологический диагноз атипии или гиперплазии эпителия и возраст менархе.
Модель прогнозирует риск рака молочной железы (РМЖ) в течение 5 лет или ожидаемую продолжительность жизни. Возраст подходящих для этого исследования женщин был 60 лет и старше, или между 35 и 59 годами с 5-летним риском рака молочной железы (РМЖ), равным по крайней мере 1,66 %, или имевших в анамнезе LCIS.
Из 368 случаев инвазивного и неинвазивного рака молочной железы (РМЖ) 244 отнесены в группу плацебо и 124 — в группу лечения тамоксифеном. При инвазивном раке наблюдалось снижение общего риска на 49 % с кумулятивным падением через 69 мес. до 43,4 и 22 случая на 1000 женщин в каждой из двух групп соответственно. При неинвазивном РМЖ снижение составило 50 %.
Снижение частоты неинвазивного рака молочной железы (РМЖ) относилось как к протоковому раку in situ (DCIS), так и LCIS. Тамоксифен уменьшил рецидивирование ЭР-положительных опухолей на 69 %, но изменений в рецидивировании ЭР-отрицательных опухолей не отмечалось. Однако разницы в выживаемости между двумя группами не было; летальный исход отмечен в 9 случаях, связанных с раком молочной железы (РМЖ): 6 — в группе плацебо и 3 — тамоксифена. В группе пациенток, получавших тамоксифен, риск злокачественных новообразований эндометрия был в 2,5 раза выше по сравнению с группой пациенток, получавших плацебо; однако больным не проводился скрининг злокачественных новообразований эндометрия до исследования.
Абсолютное снижение риска возникновения рецидивов рака молочной железы при приеме тамоксифена.
Светлые значки — пациентки без признаков поражения лимфатических узлов; затемненные значки — пациентки с признаками поражения лимфоузлов.
Как предполагалось, увеличение риска касалось главным образом женщин старше 50 лет. В группе пациенток, получавших тамоксифен, было 36 случаев инвазивных злокачественных новообразований, в группе плацебо — 15 случаев. Когда оценивались все случаи злокачественных новообразований, их общее число было равным (97) как в группе плацебо, так и в группе тамоксифена.
По-видимому, отсутствуют различия в частоте ишемической болезни сердца или летального инфаркта миокарда в группе пациенток, получавших тамоксифен, и в контрольной группе. Сосудистые осложнения, включая инсульт, венозный тромбоз и тромбоэмболию, чаще наблюдались у больных, получавших тамоксифен, по сравнению с получавшими плацебо (91 vs 52). Отмечалось снижение риска переломов бедра, лучевой кости и позвоночника при лечении тамоксифеном по сравнению с группой плацебо, но статистически незначимое.
Хотя общие результаты этого исследования обнадеживают, остается несколько вопросов. Был ли положительный эффект, связанный с появлением и ростом опухоли или препятствием росту скрытых опухолей? Какой отрезок времени необходим для лечения тамоксифеном? Планировалось исследование продолжительностью 5 лет; однако анализ был проведен раньше. Что произойдет через 5 лет? Не будет ли обратного эффекта с существенным количеством злокачественных новообразований между 5 и 10 годами? В дополнительных исследованиях после 5 лет терапии оказалось, что число рецидивов при лечении тамоксифеном в период 5 — 10 лет было больше по сравнению с группой плацебо.
Вскоре после публикации исследования NSABP были представлены 2 исследования по профилактике рака молочной железы (РМЖ) с помощью тамоксифена из Европы (Великобритания и Италия). Их выводы отличались от заключений исследования NSABP, главным образом отсутствием разницы в профилактике РМЖ при лечении тамоксифеном и в контрольной группе. В исследовании из Великобритании отмечены 34 случая РМЖ в группе пациенток, получавших тамоксифен, и 36 — в группе плацебо; в итальянском исследовании выявлено 19 случаев РМЖ при лечении тамоксифеном и 22 — в группе плацебо.
Два европейских исследования отличались от исследования, проведенного в США, меньшим числом больных. Несмотря на сходную семейную отягощенность РМЖ в исследованиях, проведенных в Великобритании и США, в итальянском исследовании таковая не обнаружена. Оказалось, что в последнем риск РМЖ был гораздо ниже в обеих группах по сравнению с исследованиями в США и Великобритании. Что касается группы плацебо, снижение заболеваемости РМЖ в британском исследовании было несколько меньше, чем в американском; однако снижение этого показателя при лечении тамоксифеном было более значительным в британском исследовании по сравнению с американским.
Идентификация соответствующей группы больных и оптимальной продолжительности терапии пока еще не может быть точно определена.
Позднее были проведены исследования с целью оценить эффективность других селективных модуляторов ЭР. Изучение тамоксифена и ралоксифена в качестве средств для профилактики инвазивного РМЖ проводилось у женщин в период постменопаузы при максимальном риске этого заболевания.
Это было рандомизированное двойное слепое исследование у 22 000 женщин в постменопаузе. Каждой участнице регулярно проводились маммография, физикальное и гинекологическое исследования, по крайней мере, в течение 7 лет. Это одно из самых больших исследований III фазы, включавшей профилактику РМЖ, разработанное для определения эффективности ралоксифена и тамоксифена в снижении РМЖ в период постменопаузы.
