1. Общие характеристики синдрома Лея:
• Лучший диагностический критерий:
о Двустороннее симметричное ↑ интенсивности сигнала на Т2-ВИ/FLAIR от скорлупы и периакведуктального серого вещества (ПАСВ)
• Локализация:
о Часто:
- Базальные ганглии (БГ): полосатые тела (скорлупа > головки хвостатых ядер) > бледные шары (БШ)
- Ствол мозга (СтМ): ПАСВ, черная субстанция/субталамиче-ские ядра, мост, продолговатый мозг
- Таламусы, зубчатые ядра
о Нечасто: белое вещество (БВ) (большой мозг> мозжечок, возможен кавитирующий характер изменений), спинной мозг, серое вещество коры
• Размеры:
о СтМ: мелкие дискретные очаги (< 1 см):
- Вовлечение центральных трактов БВ
о БГ: вовлечение задних отделов скорлупы является классическим признаком, но наблюдается не всегда; возможно поражение всех компонентов чечевицеобразных ядер
о Таламусы: фокальное вовлечение дорсомедиальных ядер является классическим признаком, но наблюдается не всегда
• Морфология:
о За исключением поражения БВ, поражения других структур характеризуются двусторонностью и симметричностью
о Ранние стадии заболевания характеризуются отеком и увеличением объема структур; потеря объема мозговых структур характерны для поздней стадии заболевания:
- Отек ПАСВ может вызвать гидроцефалию
о Вовлечение нижних отделов СтМ (мост, продолговатый мозг) и отсутствие вовлечения БГ являются характерными признаками СЛ, связанного с SURF1- мутацией
о Необычный внешний вид:
- Преобладание поражения БВ (имитирует лейкодистрофию)
(а) МРТ, Т2-ВИ FSE, аксиальный срез: у младенца с гипотонией и энцефалопатией определяется повышение интенсивности сигнала от головок хвостатых ядер и скорлупы. Обратите внимание на вовлечение наиболее задних отделов скорлупы. Центральные отделы скорлупы характеризуются гиперинтенсивным сигналом.
(б) МРТ, карта ИКД, аксиальный срез: у того же пациента определяется ограничение диффузии в области головок хвостатых ядер и большей части пораженной скорлупы билатерально, тогда как центральные отделы скорлупы характеризуются повышенным коэффициентом диффузии что указывает на предшествующее кавитирующее поражение.
2. КТ признаки синдрома Лея:
• Бесконтрастная КТ:
о Низкая плотность; иногда нормальная рентгенологическая картина
• КТ с контрастированием
о Накопление контрастного вещества нехарактерно
3. МРТ признаки синдрома Лея:
• Т1-ВИ:
о Гипоинтенсивный сигнал:
- Возможно наличие гиперинтенсивных участков = кровь или некроз
• Т2-ВИ:
о Гиперинтенсивный сигнал
• FLAIR:
о Гиперинтенсивный сигнал:
- В хроническую стадию заболевания может наблюдаться разрешение участков изменения сигнала или кистозной энцефаломаляции (гипоинтенсивный сигнал)
• ДВИ:
о Ограничение диффузии в зоне острого поражения
• МР-спектроскопия:
о ↑ пика холина, ↓ пика NAA
о Часто присутствует пик лактата; может быть высоким
4. УЗИ:
• Гиперэхогенность глубоких ядер, БВ
5. Рекомендации по визуализации:
• Лучший инструмент визуализации:
о МРТ с ДВИ/МР-спектроскопия
в) Дифференциальная диагностика синдрома Лея:
1. Глубокая перинатальная асфиксия:
• ↑ интенсивности сигнала на Т2-ВИ и Т1-ВИ от дорсолатеральных отделов скорлупы, латеральных отделов таламусов, дорзальных отделов СтМ, перироландовой коры:
о В немиелинизированном головном мозге повышение интенсивности сигнала наТ2-ВИ идентифицировать затруднительно
о Повышение интенсивности сигнала на Т1 -ВИ наблюдается в подострую стадию (3-10 дней)
• Перинатальная асфиксия в анамнезе
2. Митохондриальная энцефалопатия, лактоацидоз, инсультоподобные эпизоды (MELAS):
• ↑ интенсивности сигнала на T2-BИ/FLAIR от скорлупы (кальцификация в хроническую стадию)
о Возможна асимметричность или односторонность поражения
• Инсультоподобные изменения сигнальных характеристик в теменно-затылочных областях полушарий:
о Характерно несоответствие бассейнам кровоснабжения и ДВИ(-)
3. Глутаровая ацидурия 1-го типа (ГА1):
• ↑ интенсивности сигнала на T2-BИ/FLAIR от полосатых тел, БШ ± поражение БВ
• Характерное расширение височных покрышек
4. Болезнь Вильсона-Коновалова:
• ↑ интенсивности сигнала на Т2-ВИ/FLAIR от скорлупы, БШ, средний мозг, таламусы:
о Изменения на Т2-ВИ очевидны у детей более старшего возраста, подростков
• Гиперинтенсивный на Т1-ВИ сигнал от БШ вследствие печеночной недостаточности
(а) МРТ, Т2-ВИ, аксиальный срез: отмечается повышение интенсивности сигнала от ножек мозга, красных ядер и покрышки среднего мозга (включая периакведуктальное серое вещество). Эти структуры являются частой локализацией поражения ствола мозга при синдроме Лея.
(б) МРТ, ДВИ, аксиальный срез: определяется ограничение диффузии (гиперинтенсивные участки) в пораженных участках среднего мозга. Ограничение диффузии указывает на острую стадию поражения, в то время как повышение диффузии больше указывает на хроническую стадию поражения.
г) Патология:
1. Общие характеристики синдрома Лея:
• Этиология:
о Механизм взаимосвязи между митохондриальной дисфункцией и нейродегенерацией точно неизвестен
о Нарушение биоэнергетических процессов (потеря АТФ) и производство активных форм кислорода, вероятно, являются ключевыми факторами в митохондрии-опосредуемом апоптозе
о Дефицит коэнзима Q10 и митохондриальное истощение также причастны к развитию синдрома Лея (СЛ)
• Генетика:
о Синдром Лея (СЛ) характеризуется чрезвычайной генетической гетерогенностью
о Аутосомно-рецессивный (АР), Х-сцепленный и материнский тип наследования мутированных белков, участвующих в производстве энергии в митохондриях:
- Мутации часто связаны с комплексами электрон-транспортной цепи (К-ЭТЦ) I-V
- АР наследование: мутация гена SURF1 (9q34) является наиболее частой причиной СЛ из-за недостатка К-ЭТЦ IV (цитохром С-оксидазы, СОХ)
- Другие АР мутации: гены NDUFV1/NDUFS8 (11 q 13), NDUFS4 (5q 11.1), NDUFS7 → дефицит К-ЭТЦ I; NDUFS3 -> дефицит дегидрогеназы НАДГ; ген BCFIA(5р15) → дефицит К-ЭТЦ II; ген BCS1L (2q33) → дефицит К-ЭТЦ III и не-SURF1 мутации → дефицит СОХ
- Х-сцепленное наследование: ген PDFIA1 (Хр22.2-р22.1) → пируватдегидрогеназа
- Материнское наследование (мутации мтДНК): ген MT-ATP6 → дефицит К-ЭТЦ V (при мутационной нагрузке > 90% вызывает ЛС), НАПН (нейропатия, атаксия, пигментный ретинит) при мутационной нагрузке 70-90%); гены MT-ND5, MT-ND6 → дефицит К-ЭТЦ I; ген MT-CO3 → дефицит СОХ; гены тРНК МТ-ТК, MT-TV
• Ассоциированные аномалии:
о У 50-75% пациентов с синдромом Лея (СЛ) имеются обнаруживаемые биохимические или молекулярные аномалии
о Эмбриология-анатомия:
- Основная роль митохондрий = продукция АТФ посредством окислительного фосфорилирования
- Митохондрии содержат собственную ДНК (мтДНК, в среднем 5 мтДНК на митохондрию)
- МтДНК попадает в зиготу исключительно из ооцита (материнское наследование)
- Митохондрии/мтДНК распределяются случайным образом между дочерними клетками
- МтДНК и ядерная ДНК (яДНК) кодируют субъединицы комплексов электрон-транспортной цепи (К-ЭТЦ) I, III—V; нДНК кодирует субъединицы К-ЭТЦ II
о Головной мозг и поперечно-полосатые мышцы являются высокозависимыми от окислительного фосфорилирования органами → при митохондриальных заболеваниях претерпевают наиболее выраженные изменения
о Вариабельное количество митохондрий/клеток, случайное распределение митохондрий/мтДНК в дочерние клетки → для всех митохондриальных заболеваний фенотипическая гетерогенность типична
2. Макроскопические и хирургические особенности:
• Коричневато-серые желатинозные или полостные участки в полосатых телах, БШ, СтМ, зубчатых ядрах, таламусах, спинном мозге, белом веществе
(а) МРТ, Т2-ВИ, аксиальный срез: определяется повышение интенсивности сигнала от колена и валика мозолистого тела, распространяющееся на пери вентрикулярное и глубокое белое вещество, а также задние бедра внутренних капсул.
(б) Одновоксельная протонная МР-спектроскопия (ТЕ = 144 мс): у того же пациента определяется минимальный пик лактата на 1,33 ppm и аномальный пик на 2,4 ppm, что соответствует сукцинату. Был поставлен диагноз "дефицит сукцинатдегидрогеназы вследствие БСНА-мутации".
д) Клиническая картина:
1. Проявления синдрома Лея:
• Наиболее частые признаки/симптомы:
о Проявления: задержка/регрессия психомоторного развития, гипотония
- Синдром Лея (СЛ) является клиническим диагнозом; вызывать данные проявления могут многие митохондриальные заболевания
о Другие признаки/симптомы:
- Прогрессирующая дисфункция СтМ и БГ:
Атаксия, офтальмоплегия, птоз, рвота, нарушения проглатывания и дыхания, дистония
о Раннее проявление заболевания, дисфункция СтМ, периферическая нейропатия и быстрое неврологическое ухудшение характерно для СЛ, вызванного SURF1-мутацией
о Метаболические стрессовые факторы (например, инфекция) могут «демаскировать» заболевание или вызвать ее ухудшение о Повышение лактата в СМЖ, сыворотке крови, моче является классическим признаком, но наблюдается не всегда
о Клинический диагноз:
- Прогрессирующая нейродегенерация
- Признаки/симптомы дисфункции СтМ и БГ
- ↑ лактата в крови + СМЖ
- Биохимический дефект, выявленный с помощью митохондриального анализа биоптата скелетных мышц или культивируемых фибробластов кожи
- МРТ → характерные поражения БГ или СтМ
о Пренатальная диагностика: проба ворсинчатого хориона (мутации и биохимические дефекты)
• Клинический профиль:
о Младенец с психомоторной регрессией, гипотонией
2. Демография:
• Возраст:
о У большинства заболевание проявляется в возрасте двух лет
о Манифестация заболевания в более старшем детском и взрослом возрасте встречается нечасто
• Половая принадлежность:
о Отсутствует
• Этническая принадлежность:
о Отсутствует
• Эпидемиология:
о Митохондриальные заболевания = 1: 8500
о СЛ у детей < 6 лет = 1: 32000 (наиболее частое митохондриальное заболевание в данной возрастной группе)
3. Течение и прогноз:
• Естественное течение; прогрессирующая нейродегенерация, приводящая к дыхательной недостаточности и смерти в детском возрасте
• Прогноз: неблагоприятный (особенно при SURF1 -мутации); СЛ у детей более старшего возраста/взрослых характеризуется более медленным прогрессированием
4. Лечение синдрома Лея:
• Отсутствие метода, позволяющего добиться излечения
• Потенциальная роль антиоксидантов и ингибиторов репликации мтДНК
е) Диагностическая памятка. Советы по интерпретации изображений:
• Вовлечение скорлупы является классическим признаком, но наблюдается не всегда
• Вовлечение таламусов и ПАСВ имитирует энцефалопатию Вернике; однако маммиллярные тела при синдроме Лея не поражаются
• Для SURF1 -мутаций характерно поражение только ствола мозга SURF1
ж) Список литературы:
Simon М et al: Mutations of human NARS2, encoding the mitochondrial asparaginyl-tRNA synthetase, cause nonsyndromic deafness and Leigh syndrome. PLoS Genet. 11(3): e1005097, 2015
Baertling F et al: A guide to diagnosis and treatment of Leigh syndrome. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 85(3):257-65, 2014
Krishna SH et al: Congenital genetic inborn errors of metabolism presenting as an adult or persisting into adulthood: neuroimaging in the more common or recognizable disorders. Semin Ultrasound CT MR. 35(2):160—91, 2014
Sonam К et al: Clinical and magnetic resonance imaging findings in patients with Leigh syndrome and SURF1 mutations. Brain Dev. 36(9):807—12, 2014
Lee IC et al: SURF1 -associated Leigh syndrome: a case series and novel mutations. Hum Mutat. 33(8): 1 192-200, 2012
Cakmakci H et al: Diagnostic value of proton MR spectroscopy and diffusionweighted MR imaging in childhood inherited neurometabolic brain diseases and review of the literature. Eur J Radiol. 74(3): e161-71, 2010
Friedman SD et al: The use of neuroimaging in the diagnosis of mitochondrial disease. Dev Disabil Res Rev. 16(2): 129—35, 2010
Lee HF et al: Leigh syndrome: clinical and neuroimaging follow-up. Pediatr Neurol. 40(2):88—93, 2009
