а) Терминология:
1. Сокращения:
• Митохондриальная миопатия, энцефалопатия, лактоацидоз и инсультоподобные эпизоды (MELAS)
2. Определение:
• Наследственное заболевание, характеризующееся нарушением внутриклеточного производства энергии и обусловленное точечными мутациями в митохондриальной ДНК (мтДНК)
б) Визуализация:
1. Общие характеристики MELAS:
• Лучший диагностический критерий:
о Острая стадия: инсультоподобное поражение коры:
- «Перемежающееся распространение» (появление поражений в одном месте, исчезновение, повторное появление в другом месте) является классическим признаком
- Поражения распространяются на мозговую ткань с пересечением границ бассейнов кровоснабжения
• Локализация:
о Инсульт: теменно-затылочные > височно-теменные области
о Кальцификации: базальные ганглии (БГ)
• Размеры:
о Вариабельны, характерны их увеличение и мультифокальный тип поражения
• Морфология:
о Острая стадия: отечность извилин
о Хроническая стадия: супра- и инфаренторальная атрофия, глубокое белое вещество (БВ) и лакунарные инфаркты БГ
2. КТ признаки MELAS:
• Бесконтрастная КТ:
о Симметричная кальцификация БГ
• КТ с контрастированием:
о Накопление контраста гирального характера вариабельной степени выраженности
(а) MPT, ДВИ, аксиальный срез: у девочки возрастом 22 дня с микроцефалией молочнокислым ацидозом отмечается нормальная картина; зон ограничения диффузии не выявляется.
(б) Протонная МР-спектроскопия, время эхо 144 мс с зоной интереса в базальных ганглиях: у этой же пациентки подтверждается наличие дублета лактата на 1,3 ppm. Обратите внимание, что пик лактата инвертируется при времени эхо 135-144 мс. Протонная МР-спектроскопия с использованием данного времени эхо может помочь отличить лактат от липидов.
3. МРТ признаки MELAS:
• Т1-ВИ:
о Острая стадия: отечность извилин, компрессия борозд
о Подострая стадия: лентовидное повышение интенсивности сигнала от коры, что представляет собой ламинарный некроз
о Хроническая стадия: прогрессирующая атрофия БГ коры височно-теменно- затылочных областей с сохранностью гиппокампа, энторинальных структур
• Т2-ВИ:
о Острая стадия: гиперинтенсивные кора/субкортикальное БВ
о Хроническая стадия: мультифокальное повышение интенсивности сигнала от БГ, глубокого БВ
• FLAIR:
о Инфарктподобный отек и масс-эффект
• Т2-ВИ* GRE:
о Кровоизлияния отсутствуют: на SWI может наблюдаться снижение интенсивности сигнала от коры
• ДВИ:
о Острая стадия: ДВИ (+), вариабельные значения ИКД
• Постконтрастные Т1-ВИ:
о Острая стадия: тральный характер контрастного усиления
• МР-ангиография:
о Часто изменения отсутствуют; в острую стадию может наблюдаться вазодилатация мозговых артерий, гиперперфузия
• МР-спектроскопия:
о «Дублет» лактата (Lac) на 1,3 ppm в 60-65% случаев о Будьте внимательны: наличие пика Lac вариабельно:
- Возможно повышение содержания Lac в СМЖ, но не в ткани головного мозга (оцените содержание Lac в желудочковой системе)
- Повышение Lac наблюдается не всегда и может предшествовать появлению изменений головного мозга, обнаруживаемых при диагностической визуализации
- Необходимо исключить другие причины повышения Lac в ЦНС (например, гипоксия, ишемия, новообразование, инфекция)
4. Ангиография:
• Традиционная ангиография
о Острая стадия: расширение артерий коры, выраженное капиллярное контрастное «пятно» на фоне отсутствия окклюзии артерий
5. Радионуклидная диагностика:
• ОФЭКТ:
о Острая стадия: при ОФЭКТ с Тс-99m-ГМПАО позволяет выявить выраженное усиление накопления радиофармпрепарата
6. Данные других методов исследования:
• КТ с ксеноном позволяет выявить локальную гиперперфузию в острую стадию инсультоподобного эпизода, в более поздний период - гипоперфузию
• В большинстве случаев поданным электромиографии отмечаются признаки миопатии
• При ЭЭГ могут наблюдаться очаговые периодические эпилептиформные разряды
7. Рекомендации по визуализации:
• Лучший инструмент визуализации:
о МРТ с мультивоксельной МР-спектроскопией
• Совет по протоколу исследования:
о Оцените пики лактата в неизмененных участках головного мозга
(а) МРТ-исследование в динамике, FLAIR, аксиальный срез: у этой же пациентки в возрасте 3,5 лет в левом таламусе определятся новая зона слабого повышения интенсивности сигнала. Кроме того, в коре/субкортикальном белом веществе затылочных долей визуализируется новая протяженная зона гиперинтенсивного сигнала и отека.
(б) МРТ, ДВИ, аксиальный срез: в пораженных зонах визуализируется снижение интенсивности сигнала, что указывает на подострый их характер. По данным протонной МР-спектроскопии (не представлены) было выявлено наличие лактата, что часто наблюдается в подострой стадии.
в) Дифференциальная диагностика MELAS:
1. Миоклоническая эпилепсия с «рваными» красными волокнами (MERRF):
• Склонность к поражению БГ, хвостатых ядер
• Часто наблюдаются ишемия/инфаркты в зонах «водораздела»
2. Болезнь Лея:
• Обычно мутации комплексов электронно-транспортной цепи (К-ЭТЦ) I-V
• Подострая некротизирующая энцефаломиопатия
• Мутация гена SURF1:
о Характерно поражение таламических ядер, нижних отделов ствола мозга
3. Синдром Кернса-Сейра (СКС):
• Атаксия, офтальмоплегия, пигментный ретинит
• Диффузная симметричная кальцификация БГ, хвостатых ядер, субкортикального БВ
• Повышение интенсивности сигнала от БГ на Т1- и Т2-ВИ; часто вовлекаются БВ мозжечка, задние столбы продолговатого мозга
4. Эпилептический статус:
• Может привести ктранзиторным отеку, контрастированию извилин
• Отсутствие повышения Lac в неизменной мозговой ткани, СМЖ
5. Наследуемый по материнской линии синдром сахарного диабета и глухоты (MIDD):
• Также мутация A3243G в митохондриальной ДНК
• Сахарный диабет, нейросенсорная тугоухость, низкий рост ± самопроизвольный аборт
• Отсутствие инсультоподобных эпизодов
• Бесконтрастная КТ: диффузная атрофия и кальцификация БГ
(а) MPT, Т2-ВИ, аксиальный срез: у девочки 12 лет с давним анамнезом MELAS определяется распространенная потеря объема коры и субкортикального белого вещества больших полушарий в сочетании с повышением интенсив нсоти сигнала от перитритонального белого вещества и субкортикального белого вещества/коры теменно-затылочных областей.
(б) МРТ, ДВИ, аксиальный срез: у этого же ребенка отмечается ограничение диффузии в области полюса левой затылочный доли, что указывает на острое поражение на фоне хронических изменений.
г) Патология:
1. Общие характеристики MELAS:
• Этиология:
о Патофизиологические механизмы остаются невыясненными:
- Нарушение окислительного метаболизма головного мозга
- Митохондриальная ангиопатия мелких артерий, артериол, капилляров головного мозга
о Также может играть роль гиперперфузия, вазогенный отек с нарушением проницаемости гематоэнцефалического барьера в острую стадию инсультоподобного эпизода
• Генетика:
о МтДНК попадает в зиготу исключительно из ооцита (материнское наследование)
о Осторожно: взаимосвязь фенотипа с генотипом вариабельна:
- Мутации могут проявиться не только как MELAS, но и как другие фенотипы:
МТТ1: наиболее часто-замена А на Г в нуклеотиде 3243 мтДНК
- Полигенетический характер: MTTQ, MTTL1, МТТН, МТТК, МТТС, МТБТС1, MTND1, MTND5, MTND6, МТБТС2
- MELAS: перекрытие с синдромами Лея, MERRF, СКС и др.
• Ассоциированные аномалии:
о Некоторые аномалии развития коры связаны с A3243G-мутациями
2. Макроскопические и хирургические особенности:
• Диффузная генерализованная атрофия
• Множественные инфаркты коры и глубокого БВ/БГ
• Выраженная минерализация БГ
3. Микроскопия:
• При трихромном окрашивании наблюдается повышенное количество разорванных красных волокон в скелетных/сердечной мышцах
• Может отмечается периваскулярная кальцификация как в сером (СВ), так и в БВ
• Иммуногистохимия: СОХ(+) разорванные красные волокна (данный признак может помочь отличить MELAS от MERRF)
• Электронная микроскопия: набухание, увеличение числа дисфункциональных митохондрий в гладких мышцах, эндотелиальных клетках артериол мягкой мозговой оболочки и мелких артерий
д) Клиническая картина:
1. Проявления MELAS:
• Наиболее частые признаки/симптомы:
о Триада: лактоацидоз, судороги, инсультоподобные эпизоды
о Частые: нейросенсорная тугоухость, диабет, низкий рост
о Когнитивные нарушения, депрессия, психоз, деменция
о Атаксия, мышечная слабость (миопатия), периферическая нейропатия
о Острая головная боль, мигрени, эпизодическая рвота, интермиттирующая дистония, альтернирующая гемиплегия
• Другие признаки/симптомы:
о Гетероплазмия и случайная митотическая сегрегация мтДНК, вариабельность в разных тканях → фенотипическая гетерогенность и «перекрытие» с другими митохондриальными синдромами:
- Сердце: кардиомиопатия, нарушения проводимости
- Зрительные нарушения: скотомы, гемианопсия, офтальмоплегия, макулопатия (прогрессирующая атрофия пигментного эпителия сетчатки в области желтого пятна)
- Почечная дисфункция (включая синдром Фанкони и фокальный сегментарный гломерулосклероз)
- Нарушение моторики ЖКТ, гастропарез, псевдообструкция кишечника
• Клинический профиль:
о Дети более старшего возраста или молодые взрослые с мышечной слабостью и эпилепсией или острым инсультоподобным синдромом
2. Демография:
• Возраст:
о Появление инсультоподобных эпизодов обычно происходит в детстве/раннем взрослом возрасте:
- Средний возраст появления симптомов заболевания составляет 15 лет
- У 90% пациентов симптомы появляются к 40 годам
• Эпидемиология:
о Нечастая, но значимая причина инсульта в педиатрической практике
о Распространенность носителей мутации т.3243А > G составляет 0,6% или 60 случаев на 100000 человек
о Заболеваемость (Финляндия): 3243А > G = 18.4 на 100000 человек
3. Течение и прогноз:
• Рецидивирующие инсультоподобные события с постоянным или обратимым неврологическим дефицитом
• Прогрессирующее течение с периодическими обострениями
4. Лечение:
• Кофакторная и поддерживающая терапия
е) Диагностическая памятка:
1. Обратите внимание:
• Подумайте о возможном наличии MELAS у пациента с острым инсультоподобным поражением коры, распространяющимся по ней с пересечением привычных границ бассейнов кровоснабжения
• Рассмотрите возможность наличия MELAS у взрослых пациентов, поступающих в лечебное учреждение с необычными и повторными инсультоподобными эпизодами
2. Советы по интерпретации изображений:
• Получить МР-спектроскопию в СМЖ, «невовлеченный» мозг
ж) Список литературы:
Finsterer J et ah Focal and Generalized Seizures May Occur in Mitochondrial Encephalomyopathy, Lactic Acidosis, and Strokelike Episodes (MELAS) Patients. J Child Neurol. ePub, 2015
Minobe S et al: Vasodilatation of multiple cerebral arteries in early stage of strokelike episode with MELAS. J Clin Neurosci. 22(2):407-8, 2015
Rodan LH et al: Cerebral hyperperfusion and decreased cerebrovascular reactivity correlate with neurologic disease severity in MELAS. Mitochondrion, 22:66-74, 2015
Corr Aetal: MELAS, an important consideration in the adult population presenting with unusual and recurrent stroke-like episodes. BMJ Case Rep. 2014, 2014
Prasad M et al: MELAS: A Multigenerational Impact of the MTTL1 A3243G MELAS Mutation. Can J Neurol Sci. 41 (2):210-9, 2014
Sofou К et al: MRI of the brain in childhood-onset mitochondrial disorders with central nervous system involvement. Mitochondrion. 13(4):364—71,2013
Goodfellow JA et al: Mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis and stroke-like episodes: an important cause of stroke in young people. Postgrad Med J. 88( 1040):326-34, 2012
Friedman SD et al: The use of neuroimaging in the diagnosis of mitochondrial disease. Dev Disabil Res Rev. 16(2): 129—35, 2010
