Механизмы канцерогенного действия гормонов. Роль возраста в развитии опухоли.
Участие гормонов в канцерогенезе может выражаться в следующем. 1 — прямое канцерогенное действие, 2 — стимулирующее (промоторное) действие на рост опухолей, вызванных химическими канцерогенами, радиацией или вирусами, 3 — влияние на метаболизм химических канцерогенов; 4 — влияние на иммунитет. Стимулирующее (коканцерогенное) действие гормонов осуществляется, по-видимому, благодаря их способности резко усиливать пролиферацию опухолевых клеток в органах-мишенях. Действие половых гормонов сказывается в первую очередь на возникновении опухолей в эндокринных или эндокриннозависимых органах (яичники, молочная железа, матка), но имеются данные и об их способности оказывать влияние на индукцию опухолей в других органах.
Механизмы, посредством которых на уровне клетки осуществляется канцерогенное или коканцерогенное действие гормонов, до сих пор неизвестны. Гормоны отличаются от большинства химических канцерогенов — они не обладают мутагенным действием, т е не взаимодействуют с ДНК. В реализации их специфических эффектов большую роль отводят цитоплазматическим рецепторам, соединяясь с которыми, гормоны проникают в ядро клетки. Рецепторы эстрогенов и андрогенов обнаружены в самых различных органах, т. е. эти гормоны могут оказывать влияние иа развитие опухолей в этих органах. Однако роль гормонорецепторов в канцерогенезе остается неясной Неясно, каким образом гормоны оказывают прямое канцерогенное действие, учитывая, что они не вступают во взаимодействие с геномом клетки.
Следует принимать во внимание и тот факт, что многие химические канцерогены, помимо их способности вызывать опухоли в определенных органах, оказывают сильное побочное воздействие иа эндокринную систему, что также влияет иа возникновение или рост новообразований.
Роль гормонов проявляется и в различной частоте возникновения опухолей у мужчин и женщин (исключая локализацию опухолей в половых органах) Так, по суммарным данным В Armstrong (1982), полученным на большом материале ряда европейских стран, частота локализаций многих опухолей статистически выше у мужчин, носоглотки в 2,8 раза, желудка в 2,1, глаза в 2,4; носа в 2; костей в 1,7; гемобластозов в 1,3—1,8; нервной системы и соединительной ткани в 1,4 раза У женщин 2 раза чаще встречаются опухоли щитовидной железы и несколько чаще — опухоли желчного пузыря и злокачественные меланомы.
Однако о половом диморфизме при канцерогенезе у человека судить трудно вследствие того, что канцерогенные факторы окружающей среды могут быть неодинаковыми для мужчин и женщин первые больше курят н больше употребляют алкоголь, чаще работают на вредных производствах и т. д. Экспериментальные доказательства полового диморфизма при канцерогенезе намного убедительнее. Частота возникновения спонтанных опухолей печени и почек у самцов всегда выше, чем у самок, и канцерогены, за очень редким исключением, во много раз чаще индуцируют опухоли этих органов у самцов у крыс-самцов индуцируются аденокарциномы желудка, рак пищевода, мочевого пузыря, опухоли других органов На экспериментальных моделях показано, что кастрация самцов снижает частоту индуцируемых опухолей, а заместительное введение андрогенов вновь повышает ее.
Эстрогены могут снижать у самцов частоту возникновения индуцируемых опухолей ряда органов. Биохимическими исследованиями показано, что ферментная система печени, метаболизирующая канцерогены, у особей мужского пола развита сильнее (в некоторых органах-мишенях, например в почках). Кастрация тормозит активность ферментов этой системы, а введение андрогенов повышает ее. Таким образом, роль полового диморфизма в возникновении опухолей находит свое объяснение в более высоком метаболизме канцерогенов у особей мужского пола
Роль возраста в развитии опухоли.
Резкое увеличение частоты возникновения злокачественных опухолей, наблюдащееся с возрастом,— общепризнанный факт. Риск заболе вания раком после 60 лет в 50—100 раз выше, чем в возрасте 25 лет Существуют 2 основные гипотезы для объяснения этого явления; согласно первой, с возрастом увеличивается время воздействия канцерогенов, т е возрастает нх суммарная доза, при кратковременном воздействии канцерогена риск возникновения опухоли будет опять же тем большим, чем дольше проживет человек («время восполняет дозу»). Вторая гипотеза отдает предпочтение возрастным изменениям в организме, способ ствующим при прочих равных условиях более быстрому возникновению и росту опухолей.
Первое из этих положений вряд ли нуждается в специальной аргументации в экспериментальной онкологии хорошо известка зависимость «доза — время — эффект», которая подтверждается и наблюдениями за развитием профессиональных опухолей (чем больше контакт с канцерогеном, тем выше частота возникновения опухолей) и рака легкого у курильщиков R. Doll (1973) указывает на существование нескольких основных типов изменения частоты опухолей с возрастом. Примером первого типа является нефробластома, частота возникновения которой достигает пика в 1-е годы жизни, а в течение последующих 10—15 лет снижается практически до нуля. В эту же категорию входят ретинобластома, рак кишечника при наследственном лолипозе. лейкозы детского возраста, остеогеиные саркомы длинных костей и др. Максимальная частота возникновения каждой из этих опухолей наблюдается в разные возрастные периоды, но, как правило, в молодом возрасте, после чего она быстро снижается Для некоторых из этих новообразований более или менее твердо установлен этиологический фактор например, светлоклеточный рак влагалища, наблюдающийся у женщин в возрасте до 30 лет, вызывается диэтилстильбэстролом, который матери больных принимали во время беременности.
Часть случаев лейкозов у детей связывается или с облучением в пренатальном периоде или с перенесенным матерью во время беременности гриппом. Для других опухолей, где конкретные этиологические агенты неизвестны, играют роль наследственность, воздействие канцерогенов в пренатальный или ранний постнатальный периоды или комбинации указанных факторов.
Для злокачественных опухолей большинства локализаций (желудок, легкие и т.д.) характерно прогрессирующее увеличение частоты их возникновения, начинающееся после 30 лет и продолжающееся до конца жизни. После 80 лет темп роста может несколько замедляться. Эти новообразования составляют основную массу опухолей человека и потому представляют наибольший интерес.
Было рассчитано, что возрастное увеличение частоты опухолей основных локализаций пропорционально возрасту, возведенному в найденную эмпирически степень, и может быть определено по формуле: I=btk, где I — частота опухоли в возрасте, b; k — константа. Для опухолей большинства локализаций степень к в возрасте от 35 до 74 лет составляла от 4,0 до 6,2 R Doll приходит к выводу, что особенности кривых изменения частоты возникновения опухолей разных локализаций могут быть объяснены с точки зрения продолжительности канцерогенных воздействий, их дозы, чувствительности тканей. По его мнению, процессы старения не влияют на форму кривых изменения частоты возникновения опухолей с возрастом.
Показатели заболеваемости населения злокачественными новообразованиями всех локализаций возрастают, начиная с 30 лет, и особенно быстро между 40 и 60 годами с некоторым замедлением в более позднем возрасте.
Характер кривых, иллюстрирующих возрастные изменения показателей заболеваемости опухолями отдельных локализаций, имеет свои особенности. Показатели заболеваемости раком губы, желудка, прямой кншки, лимфатической и кроветворной ткани в целом повторяют таковые для всех злокачественных опухолей. При раке кожи и пищевода нет замедления нарастания показателей в последнее десятилетне жизни. При раке легкого наблюдают небольшое снижение показателей после 70 лет. Значительное снижение показателей в позднем возрасте отмечается при раке гортани у мужчин 33,3 иа 100000 жителей в возрасте 60—69 лет против 23,9 в возрасте 70 лет и старше. Заболеваемость раком молочной железы у женщин снижается с 60,8 в возрасте 50—59 лет до 52,4 в возрасте 60—69 лет и 42,2 в 70 лет и старше. Аналогичные кривые для рака молочной железы получены и в ряде других стран Показатели заболеваемости раком шейки матки возрастают с 12,4 в возрасте 30—39 лет до 72,7 в возрасте 50—59 лет, после чего снижаются до 36,4 в 70 лет и старше.
Приведенные особенности возрастных показателей заболеваемости опухолями разных локализаций следует, по-видимому, объяснить или изменением интенсивности канцерогенных воздействий или возрастным изменением реактивности соответствующих органов. Непрерывное увеличение показателей, характерное для опухолей большинства органов, может свидетельствовать о действии канцерогенов постоянной интенсивности на протяжении почти всей продолжительности жизни. Снижение показателей рака гортани в последнее десятилетие жизни, вероятно, связано с тем, что многие мужчины после 40—50 лет или бросают курить или курят меньше, а после 50 лет уменьшаются и производственные вредности. В возникновении рака молочной железы большое значение придают пролактину, продукция которого после 50 лет снижается.
Таким образом, в последние 2 десятилетия жизни отмечается снижение заболеваемости опухолями; это скорее можно связать с уменьшением интенсивности соответствующих канцерогенных воздействий, чем с возрастными изменениями в организме. Последние, однако, уменьшают коканцерогенные гормональные воздействия, т е ослабляют действие этиологических факторов.