Роль организма в развитии опухоли. Наследственность и опухолевый процесс.
Как указывал И. В. Давыдовский (1969), «этиология—это прежде всего учение об отношениях реагента и реагирующего субстрата. Ниже будут рассмотрены накопленные в последние 20 лет данные о роли организма и органов (тканей и клеток) как реагирующих субстратов в возникновении опухолей, вызываемых канцерогенными агентами
Наследственность. Рак, очевидно,— наследственная болезнь на уровне соматической клетки На уровне организма генетические факторы в развитии опухолей отчетливо проявляют себя достаточно редко. Наследственность играет решающую или очень важную роль при ряде опухолей, наследуемых как моногеииый признак (ретинобластома, нефробластома, семейная предрасположенность к полипозу кишечника и др), при ряде синдромов, где опухоль является одним из признаков синдрома — обязательным (например, опухоли толстой кишки при синдроме Гарднера) или необязательным (гемобластозы при анемии Фанкони и сиидроме Блюма)
Известны частые сочетания опухолей определенных локализаций с пороками развития. Нефробластома часто проявляется как аутоеомный доминантный признак, но может сочетаться с определенными врожденными дефектами, чаще всего мочеполовой системы, а иногда также с гемигипертрофней, аниридией, слабоумием, висцеральной цитомегалией Сочетание опухоли с указанными пороками развития свидетельствует об их общем этиологическом происхождении. Отдельные признаки этих синдромов могут встречаться у различных членов семьи N Meadows и соавт описали гемигипертрофию у женщины, трое детей которой имели опухоль Вильмса, а 4-й — дупликацию почки. При так называемом 13q-синдроме имеется сочетание ретинобластомы с разнообразными пороками развития (микроцефалия, пороки сердца и глаз, аномалии скелета); у этих же больных отмечают карушения 13-й хромосомы. Это тот случай, когда определенные хромосомные аберрации найдены при синдроме, включающем одновременно пороки развития и опухоль.
Отмечают, что частота возникновения лейкозов при болезни Дауна встречается минимум в 11 раз чаще, чем у нормальных людей. При синдроме Клайнфелтера риск возникновения рака молочной железы у женщин приблизительно в 66 раз больше, чем у мужчин Увеличена частота возникновения опухолей при анемии Фанкоии (панцитопения, нарушения пигментации, различные пороки развития), передающейся как аутосомный рецессивный признак, а также при сиидроме Блюма (карликовость, пигментация, дефекты кожи), характеризующемся специфическими хромосомными аномалиями. При этих заболеваниях предрасположенность к опухолям обусловливает один ген.
Всего описано несколько сот синдромов, передающихся как аутосомный рецессивный признак, при которых опухоль является лишь одним из проявлений наследственного заболевания. Несмотря на многочисленность этих синдромов, доля связанных с ними опухолей среди всех злокачественных новообразований человека ничтожна. Известны семьи с предрасположенностью к развитию рака, в которых частота встречаемости опухолей в 2—4 раза выше, чем у всего населения, но это небольшая часть всех опухолей
Намного труднее вопрос о роли наследственности в происхождении основной массы опухолей человека, таких как рак легкого, желудка и т д Имеется ли в этих случаях наследственная предрасположенность к возникновению опухолей и, если имеется, через какие механизмы она реализуется? Канцерогенные факторы действуют на всех, тогда как общая частота опухолей во всей популяции составляет примерно 15%, а частота встречаемости опухолей отдельных локализаций редко превышает 1 %.
Даже среди тех, кто на протяжении большей части жизни выкуривает по 30—40 сигарет в день, рак легкого возникает все же у меньшинства Можно ли объяснить эти факты дозой действующего канцерогена, случайностью, наследственно обусловленной резистентностью (или, наоборот, чувствительностью) организма? У рабочих, подвергавшихся иа производстве действию 2-нафтиламнна или бензидина длительное время, рак мочевого пузыря развивался почти в 100% случаев Этот пример показывает, что индивидуальные различия в чувствительности к канцерогену, даже если они и существовали, нивелировались сильно действующим канцерогеном в высокой дозе Противоположная ситуация — это почти 100% частота возникновения опухолей кожи, возникающих под действием «обычных» доз УФ-лучей у больных с пигментной ксеродермой (ПК). Здесь очевидна решающая роль наследственной предрасположенности, причем выяснено, что заключается она в генетически обусловленном нарушении репарации повреждений ДНК, вызываемых УФ-лучами.
В общей популяции злокачественные опухоли, если судить по сравнительно низкой частоте возникновения новообразований отдельных локализаций, их единичности и появлению во второй половине жизни, вызываются низкими дозами канцерогенов J. Peto разделил всю человеческую популяцию на 3 категории по генетической предрасположенности к возникновению опухолей небольшое число индивидуумов у которых риск возникновения опухолей в 1000 н более раз выше, чем во всей популяции (ретинобластома, пигментная ксеродерма и другие моногенные опухоли); категория с риском в 10—100 раз выше, именно у этих лиц возникает основная масса «обычных» опухолей; остальная, наибольшая часть популяции с наименьшей предрасположенностью к опухолям
Выше указывалось, что большинство канцерогенов для проявления своего действия нужда ется в метаболической активации системой ферментов находящихся под генетическим контролем. Сообщалось о существовании в популяции трех генетически детерминированных групп различающихся по активности БП-гндроксилазы, причем почти все больные раком легкого — курильщики — относились к группам со средней и высокой индуцибельностью фермента. Хотя работа эта критиковалась, сама идея о генетически закрепленной системе активации химн ческих канцерогенов, определяющей индивидуальную чувствительность к ним, является, оче видно, справедливой. У человека, даже в небольших случайных группах, обнаружены значительные различия в метаболизме ксенобиотиков н 50—100-кратные различия в связывании БП-гндроксилазы с ДНК различных органов.
Указывалось, что развитие опухолей у отдельных индивидуумов при действии канцерогенов на всю популяцию является случайностью
Нет сомнения, что в возникновении рака у человека играет роль взаимодействие генетических и этиологических факторов (предложен термин «экогенетики рака»).
