Дополнительная особенность Х-хромосомы — высокая частота мутаций, микроделеций и дупликаций, которые вызывают сцепленную с полом умственную отсталость. Общую частоту сцепленной с полом умственной отсталости оценивают в 1 на 500-1000 новорожденных.
Во многих случаях умственная отсталость — только одна из нескольких фенотипических характеристик, вместе определяющих Х-сцепленный синдром, и в семьях с такими нарушениями описано более 50 Х-сцепленных генов.
В то же время описано множество генов, мутации которых приводят к изолированной или несиндромальной Х-сцепленной умственной отсталости, часто тяжелой.
Количество таких генов согласуется с обнаружением во многих крупномасштабных исследованиях того, что среди лиц с умственной отсталостью на 20-40% преобладают мужчины. Для исключения явных цитогенетических аномалий, например делеции, как первый шаг показан детальный хромосомный анализ.