Геномные болезни. Особенности микроделеционных и дупликационных синдромов
Несколько синдромов дисморфий вызваны небольшими, но иногда цитогенетически видимыми делециями, приводящими к форме генетического дисбаланса, названной сегментной анеусомией. Такие делеции вызывают клинически распознаваемые синдромы, которые обнаруживают хромосомным анализом с высоким разрешением, FISH, или CGH-матрицами. Для многих таких состояний предложен термин «синдромы генных последовательностей», так как фенотип соотносится с гаплонедостаточностью нескольких генов, последовательно расположенных в пределах делетированного участка. При других нарушениях, несмотря на типичную ассоциацию с хромосомной делецией, фенотип вызван делецией одного единственного гена.
Протяженность делеций при каждом синдроме у разных больных одинакова. На самом деле молекулярные и FISH исследования показали, что околоцентромерные и теломерные области точек разрывов совпадают у разных пациентов, что позволяет предположить существование склонных к делециям последовательностей. Тщательное картирование большого числа нарушений показало, что точки разрыва локализуются в повторяющихся последовательностях с малым числом копий, и нарушение рекомбинации между соседними копиями таких повторов вызывает делеции, захватывающие от нескольких сотен до нескольких тысяч килобаз. Этот общий механизм участвует в происхождении нескольких синдромов, в том числе входящих в синдромы генных последовательностей, которые поэтому считают геномными болезнями.
Большое число делеций и дупликаций, вызванных неравной рекомбинацией, обнаружено в проксимальном отделе короткого плеча хромосомы 17, что иллюстрирует общее понятие геномных болезней. Например, цитогенетически видимый сегмент 17р11.2 приблизительно 4 мегабазы длиной de novo утрачен примерно у 70-80% пациентов с синдромом Смита-Магениса, обычно спорадического заболевания, характеризующегося множественными врожденными аномалиями и умственной задержкой.
Неравная рекомбинация между большими блоками на 99% идентичных фланговых повторов приводят при синдроме Смита-Магениса к делеции del(17)(pll.2pll.2) или реципрокной дупликаци dup(17)(pll.2pll.2), которую обнаруживают у пациентов со слабовыраженным фенотипом синдрома. Чуть дистальнее в этой хромосоме дупликации или делеции участка длиной 1400 килобаз 17р11.2-р12, связанные с рекомбинацией между другими наборами почти идентичных повторяющихся последовательностей, приводят к другой паре наследственных геномных болезней. Дупликация участка между повторами ведет к одной из форм болезни Шарко-Мари-Тута; делеция — к другому состоянию, наследственной нейропатии с параличами сдавливания (ННПС).
Эти два различных заболевания периферических нервов вызваны изменением дозы гена периферийного миелинового белка, находящегося в пределах делетированного или дуплицированного сегмента.
Особенно частая микроделеция, выявляемая в клинических цитогенетических лабораториях, — делеция 22q11.2, ассоциированная с синдромом Ди-Джорджи, велокардиофасциальным синдромом и синдромом Такао. Все три клинических синдрома — аутосомно-доминантные с переменной экспрессивностью, вызваны делецией участка 22qll.2, захватывающего около 3 мегабаз. Эта микроделеция, также вызванная гомологичной рекомбинацией между повторами с малым числом копий, — одна из наиболее частых цитогенетически видимых делеции, связанных с клинически значимым фенотипом, и обнаруживается с частотой от 1 на 2000 до 1 на 4000 живорожденных детей.
У пациентов выявляют характерные черепнолицевые аномалии, умственную отсталость и пороки сердца. Полагают, что делеция 22qll.2 играет роль в 5% всех врожденных пороков сердца, особенно часто при определенных формах. Например, более 40% пациентов с тетрадой Фалло и атрезией легочной артерии и более 60% пациентов с тетрадой Фалло и отсутствием клапана легочной артерии имеют эту микроделецию. Типичная делеция затрагивает приблизительно 30 генов, а примерно в 10% случаев бывает сходная, но меньшая делеция. В формировании фенотипа участвует гаплонедостаточность, по крайней мере, одного из этих генов — ТВХ1, кодирующего фактор транскрипции, задействованный в развитии глоточной системы. Он содержится в пределах удаленного региона и мутантен у пациентов с аналогичным фенотипом без хромосомной делеции.
В отличие от сравнительно частой делеции 22qll.2, реципрокная дупликация 22qll.2 бывает значительно реже и приводит к различным порокам развития и врожденным дефектам, формируя синдром дупликации 22qll.2. Для диагностики дупликации обычно необходим FISH или CGH-матричный анализ интерфазных клеток. Некоторые пациенты имеют четыре копии этого сегмента хромосомы 22, так называемый синдром «кошачьего глаза», клинически проявляющийся колобомой глаз, врожденным пороками сердца, черепно-лицевыми аномалиями и умеренной умственной задержкой. Кариотип при синдроме «кошачьего глаза» - 47,ХХ или XY,+inv dup(22)(pter->qll.2).
Группа различных нарушений, связанных с изменением дозы генов в рассмотренном сегменте хромосомы 22, отражает два главных принципа в клинической цитогенетике. Во-первых, за несколькими исключениями, изменение дозы генов для любого участка хромосомы или генома, весьма вероятно, приведет к клинической аномалии, фенотип которой, в принципе, зависит от гаплонедостаточности или избыточной экспрессии одного или более генов, расположенных в пределах данного региона. Во-вторых, пациенты с одной и той же хромосомной делецией или дупликацией могут иметь различные фенотипы. Хотя точная основа изменчивости неизвестна, она может быть следствием негенетических причин или различий в геноме у неродственных индивидуумов.
