• Потенциал действия обеспечивает клеткам способность быстро взаимодействовать друг с другом
• Ключевыми элементами потенциала действия являются потоки ионов Na+, К+ и Са2+
• Деполяризация мембраны обеспечивается потоком в клетки ионов Na+ через потенциал-зависимые Na+-каналы
• Реполяризация возникает за счет транспорта ионов К+ через несколько различных К+-каналов
• Электрическая активность органов выражается как сумма векторов потенциала действия
• Нарушения генерации или распространения потенциала действия могут предрасполагать к развитию аритмий или эпилепсии
Нейроны, мышечные и эндокринные клетки относятся к числу возбудимых клеток, поскольку они могут создавать электрические сигналы и/или отвечать на них. В этих клетках происходят быстрые обратимые изменения мембранного потенциала, которые переводятся в электрические сигналы, например в нервный импульс, распространяющийся по аксону нейрона, или в сигнал, который приводит к мышечному сокращению. Такой электрический сигнал называется потенциал действия.
Процесс восприятия в головном мозгу включает обработку огромного количества потенциалов действия. Эти потенциалы действия могут возникать до появления стимула, одновременно с ним, или после него, и имеют различные пространственные и временные характеристики. В клетках скелетных мышц и миокарда потенциал действия играет критическую роль в инициации и координации процесса их синхронного сокращения. Амплитуда и продолжительность потенциала действия измеряются электрофизиологическими методами. В нейронах продолжительность потенциала действия составляет несколько миллисекунд, а в клетках миокарда — сотни миллисекунд.
Более высокая продолжительность потенциала действия в клетках миокарда необходима для координации процессов активации в миллионах мышечных клеток, ответственных за сердечные сокращения. Распространение потенциала действия по мембране происходит со скоростью несколько метров в секунду. Этим обеспечивается быстрая взаимосвязь на значительном расстоянии между клетками. Такая связь является основой для реализации сложных физиологических функций головного мозга и сердца.
Ключевую роль в генерации потенциала действия играет трансмембранный потенциал. В состоянии покоя в клетке поддерживается отрицательное значение мембранного потенциала, т. е. внутренняя ее среда по отношению к внешнему окружению заряжена несколько более отрицательно.
Мембранный потенциал покоя поддерживается, главным образом, за счет действия Na+/K+. АТФаз, которые нагнетают в клетку три иона Na+ на каждые два иона К+, транспортируемые из клетки, а также за счет функционирования К+-каналов.
Около пятидесяти лет назад на основании электрофизиологических данных была предложена модель механизма возникновения потенциала действия. Модель предусматривает два ключевых момента, определяющих возникновение потенциала действия:
• наличие обратимых скоординированных изменений в селективной проводимости клеточной мембраны для ионов Na+ или К+;
• эти изменения проводимости зависят от мембранного потенциала.
Генерация и распространение потенциала действия обусловлены потоками ионов.
Потенциал действия клеток миокарда подразделяется на пять фаз.
Каждая фаза связана с открытием и/или с закрытием определенных ионных каналов.
Разные типы К+-каналов, которые открываются и закрываются в различные фазы потенциала действия, неспецифичны для данной фазы и показаны одинаковым образом.
Во время генерации и распространения потенциала действия функционирует Na+/K+-ATФазa,
однако скорость ее работы меняется по мере изменения мембранного потенциала.
Потенциал действия возникает за счет скоординированных процессов активации и инактивации ионных каналов нескольких различных типов. Возникновение электрических сигналов в мембране становится возможным при реализации сенсорной функции потенциал-зависимых ионных каналов и их реакции на изменения мембранного потенциала. Как показано для клеток миокарда, открытие и закрытие различных типов ионных каналов происходит последовательным образом в различных фазах потенциала действия.
Быстрые изменения мембранного потенциала обусловлены локальными трансмембранными изменениями концентрации ионов, которые почти не влияют на общую их концентрацию в клетке.
Потенциал действия возникает при быстром скачке заряда (фаза 0), который инициируется открытием потенциал-зависимых Na+-каналов и обеспечивает быстрый поток в клетку ионов натрия в направлении их концентрационного градиента. В результате транспорта ионов натрия происходит деполяризация мембраны, и внутриклеточная среда приобретает более положительный заряд по сравнению с внеклеточным окружением.
Через несколько миллисекунд, по мере того как происходит быстрая инактивация Na+-каналов, деполяризация прекращается, и наступает ранняя реполяризация (фаза 1). Когда в клетках миокарда происходит закрытие потенциал-зависимых Na+-каналов, открываются потенциал-зависимые Са2+-каналы и выводящие К+-каналы. Эти каналы активируются по мере роста положительного мембранного потенциала, который происходит при деполяризации мембраны. Устанавливается новая величина мембранного потенциала. Эта величина определяется тонким балансом между токами деполяризации и реполяризации мембраны в фазе 2.
Для того чтобы Na+-каналы снова приобрели способность к активации, они должны выйти из фазы инактивации, а для этого необходима реполяризация мембранного потенциала. Небольшая часть Na+-каналов не инактивируется и обеспечивает небольшой, но постоянный поток ионов, который наряду с поддерживающим транспортом Са2+ в клетку способствует продолжительности пребывания клеток миокарда в деполяризованном состоянии. По сравнению с потенциалом действия нейронов, потенциал действия клеток миокарда проявляется в течение более длительного промежутка времени. Длительный потенциал действия необходим для того, чтобы обеспечить достаточно времени для высвобождения внутриклеточного кальция, необходимого для мышечного сокращения и предотвращения при этом аберрантной мембранной деполяризации.
В клетках крупных животных и человека фазы 1 и 2 потенциала действия разделены небольшим пиком. В фазе 2 (плато-фазе) при последовательной активации нескольких различных К+-каналов из клетки выходят ионы К+. При этом их убыль быстро уравновешивается положительно заряженными ионами, поступающими в клетку по Na+- и Са2+-каналам. Более того, Na+/Ca2+ обменник вытесняет ионы Са2+ из цитозоля, создавая деполяризующий поток, направленный внутрь клетки. Вместе с тем, Na+/К+-АТФаза продолжает вытеснять из клетки три иона Na+ в обмен на два иона К+, что сдвигает мембранный потенциал в сторону реполяризации (фаза 3).
Попеременное открытие и закрытие различных ионных каналов снижают потенциал действия, и в клетке устанавливается отрицательный мембранный потенциал покоя (фаза 4). Для прекращения эффекта потенциала действия необходима высокая скорость транспорта ионов. Это достигается с помощью К+-каналов, которые к тому же проявляют высокую селективность. Например, для того чтобы быстро снять эффект потенциала действия в нейронах, из клетки за миллисекунду выходят миллионы ионов К+
В различных типах клеток генерация и передача электрического сигнала обеспечивается участием большого количества потенциал-зависимых К+-каналов. Например, входные выпрямляющие К+-каналы необходимы для установления стабильного мембранного потенциала покоя и продолжительной плато-фазы в клетках миокарда. При положительном мембранном потенциале эти каналы в основном закрыты, что обеспечивает большую продолжительность процесса мембранной деполяризации. Изначально, в клетках миокарда, когда значение мембранного потенциала меняется от -40 мВ в положительную сторону, отмечается лишь минимальный поток ионов К+. Это поддерживает влияние деполяризующих потоков натрия и кальция на продолжительность потенциала действия до момента активации К+-канала входящего выпрямления, в результате функционирования которого мембранный потенциал возвращается к состоянию покоя.
Суммарная электрическая активность, которая складывается из индивидуальных потенциалов действия всех нейронов мозга, всех клеток определенной группы мышц, или всех клеток миокарда, после амплификации может быть зарегистрирована в виде электроэнцефалограммы (ЭЭГ), электромиограммы (ЭМГ) или электрокардиограммы (ЭКГ) соответственно. Процедура регистрации изменений электрической активности используется для контроля над развитием различных патологических состояний: эпилепсии, миотоний или аритмий. Развитие этих патологических состояний может явиться следствием мутаций, влияющих на функционирование определенных типов ионных каналов.
Мутации, возникающие в генах, кодирующих белки потенциал-зависимых Na+-, К+- или Са2+-каналов, обусловливают нарушения функций головного мозга и сердца. Например, мутации в гене SCN5A, кодирующем белок потенциал-зависимого натриевого канала клеток миокарда, вызывают некоторые болезни сердца. В результате некоторых типов мутаций в этом гене развивается синдром удлиненного QT, при котором неполная инактивация Na+-каналов увеличивает продолжительность потенциала действия. Наряду с этим, мутации в гене одного из белков Cavl,2 канала, который определяет длительность плато-фазы потенциала действия, приводят к развитию синдрома удлиненного QT и аритмий.
Последние вызывают задержку реполяризации сердца и увеличивают у больных риск внезапной смерти. Другие мутации, затрагивающие белки потенциал-зависимых Na+-каналов, приводят к развитию различных болезней сердца, параличам скелетных мышц или к наследственным формам эпилепсии. Примером мутации в белках потенциал-зависимого К+-канала, связанной с болезнью сердца, является мутация в гене HERG. Она увеличивает скорость инактивации канала, что снижает поток ионов К+ из клетки и замедляет фазу реполяризации потенциала действия. Таким образом, эта мутация увеличивает продолжительность потенциала действия, подобно тому как это происходит при мутациях в генах, кодирующих потенциал-зависимые Na+-каналы.
