Механизм передачи сигнала через ионные каналы клетки
• Ионные каналы позволяют ионам проходить через пору, что вызывает быстрые (микросекунды) изменения мембранного потенциала
• Каналы обладают селективностью в отношении определенных ионов, катионов или анионов
• Каналы регулируют внутриклеточную концентрацию таких регуляторных ионов, как Ca2+
Ионные каналы, регулируемые лигандами, представляют собой белки, пронизывающие мембрану и состоящие из нескольких субъединиц, которые образуют в мембране заполненные водой поры, и регулируют их транспортную активность. На рисунке ниже представлена кристаллическая структура ацетилхолинового никотинового рецептора. При стимуляции внеклеточными агонистами, происходит перегруппировка субъединиц, и они ориентируются таким образом, что пора открывается.
При этом возникает контакт между водной средой, находящейся по обеим сторонам мембраны. Диаметр поры позволяет свободно доффундировать ионам с одной стороны мембраны на другую под действием электрического и химического градиента, который устанавливается за счет функционирования ионных насосов и переносчиков. Селективность каналов по отношению к определенным ионам регулируется изменениями диаметра пор и количеством гидрофильных остатков в составе их белков. Таким образом, ионный канал, играющий роль рецептора, обеспечивает прохождение только определенных катионов или анионов, отобранных из числа многих.
Ионные каналы, регулируемые лигандом, представляют собой самый быстрый из известных в биологии механизмов передачи сигналов. Канал открывается через несколько микросекунд после связывания лиганда-агониста. В синапсах, где нейромедиаторам необходимо диффундировать на расстояние менее чем 0,1 мкм, сигнал в постсинаптическую клетку поступает через 100 микросекунд. Напротив, для G-белков, стимулированных рецепторами, требуется около 100 миллисекунд для того, чтобы прошел обмен ГДФ на ГТФ, а рецепторная протеинкиназа работает еще медленнее.
Наряду с нейронами и мышцами, для многих клеток важнейшими рецепторами являются ионные каналы, находящиеся под контролем лигандов. Важную роль в системе передачи сигналов играют также такие ионные каналы, которые находятся под контролем лигандов, относящихся к другим классам.
Передача сигналов ионными каналами отличается от сигнальных систем с участием рецепторов, описанных в настоящей главе, тем, что для каналов не существует непосредственных белковых мишеней и специфических вторичных мессенджеров. В большинстве случаев поток ионов через канал увеличивает или снижает мембранный потенциал клетки и, таким образом, модулирует все транспортные процессы с участием метаболитов или ионов, которые осуществляются под действием электрического поля
Внутри клетки животных, на мембране, поддерживается отрицательный потенциал за счет удаления ионов Na+ и поступления ионов К+. Таким образом, открытие канала селективного для Na+ приводит к деполяризации клетки, а открытие канала для К+ — к ее гиперполяризации. Аналогичным образом, открытие Cl- каналов также вызывает гиперполяризацию клетки, поскольку ионы Cl-, главным образом, находятся во внеклеточном пространстве. Посредством этих электрических эффектов информация передается эффекторным белкам, которые энергетически сопряжены с мембранным потенциалом или со специфическими ионными градиентами, или же связаны с определенными ионами (например, с ионами Ca2+), концентрация которых при открытии канала меняется.
Холинергический никотиновый рецептор представляет собой селективный катионный канал,
который состоит из пяти гомологичных, но обычно неидентичных субъединиц, образующих олигомер.
Этот олигомер представляет собой первичный а-спиральный кор, проходящий сквозь мембрану.
В этом коре создается сам канал, и его открытие и закрытие обеспечиваются кооперативными изменениями в характере сборки субъединиц.
Структура построена по данным Protein Data Bank file 2BG9.
Ацетилхолиновые никотиновые рецепторы являются прототипом рецепторных ионых каналов и представляют собой первые рецепторы, которые оказались ионными каналами. Они представляют собой неселективные катионные каналы, которые вызывают деполяризацию клетки-мишени за счет входа в нее ионов Na+. Эти рецепторы являются хорошим примером возбудимых рецепторов нейромышечного синапса, где они запускают сокращение, однако в нейронах и во многих других клетках известно существование их альтернативных изоформ.
В мышцах дополяризация, наступающая под действием никотина, действует как Ca2+-канал, чувствительный к величине потенциала и позволяющий ионам кальция выходить из саркоплазматического ретикулума в цитозоль. Кальций действует как вторичный (или третичный) мессенджер, вызывающий сокращение. В некоторых секреторных клетках никотиновые рецепторы способствуют экзо-цитозу по аналогичному механизму, при котором Са+ запускает этот процесс. В нейронах, у которых стимуляция никотином приводит к возникновению потенциала действия (деполяризация, которая быстро распространяется по нейрону), начальная деполяризация распознается Na+-каналами, зависимыми от величины потенциала. Их открытие (вместе с функционированием других каналов) приводит к распространению по нейрону потенциала действия.
Нервная система богата рецепторными катионными каналами, реагирующими на другие нейромедиаторы, наиболее распространенным среди которых является глутаминовая кислота (Glu). Три отдельных семейства рецепторов глутамата разделяют общие свойства катионной проводимости, однако для каждого из них характерен собственный спектр реакций на лекарственные препараты. Все они действуют как активаторы нейронов с одной интересной особенностью: семейство рецепторов NMDA, названное так по чувствительности к определенному лекарству, наряду с проницаемостью для Na+, также пропускают ионы Ca2+. Таким образом, существенным компонентом их активности являются ионы кальция, которые действуют как вторичный мессенджер на большое количество мишеней.
Постоянная стимуляция каналов NMDA глутаматом, который выходит во внеклеточную среду при повреждениях или при действии лекарств, может вызвать поступление в клетку токсических количеств кальция, что приведет к гибели нейрона.
Вторая функциональная группа рецепторных каналов селективна для анионов и за счет поступления в клетку-мишень ионов Cl- вызывает ее гиперполяризацию. Анион-селективные рецепторы включают рецепторы у-аминомасляной кислоты (GABA) и глицина (Gly). У нейронов гиперполяризация может тормозить инициацию потенциала действия и/или высвобождение нейромедиаторов.
К числу наиболее обширного семейства каналов, контролируемых лигандами, относятся TRP и близкая к ним группа, около 30 представителей которых обнаружены в клетках млекопитающих. Эти каналы также найдены у беспозвоночных. Каналы TRP обладают селективностью по отношению к ионам Ca2+ и образованы тетрамерами или идентичными субъединицами, окружающими центральный канал. Каждая субъединица состоит из связки шести гомологичных спиралей, проходящих через мембрану. Однако их N- и С-концевые участки содержат несколько различных доменов. Это регуляторные домены, а также домены, ответственные за белковые взаимодействия, в том числе домены протеинкиназы (субстраты которой пока неизвестны).
Через все каналы TRP осуществляется трансмембранный поток Ca2+, что обеспечивает его функционирование в качестве вторичного мессенджера, однако различные изоформы TRP обладают разными физиологическими функциями. Являющаяся прототипом форма TRP обнаружена в фоторецепторах беспозвоночных и регулирует поток кальция из внутриклеточных депо в цитоплазму, тем самым обеспечивая передачу зрительного сигналов. Другие формы обеспечивают вход кальция в клетку из ее окружения, еще одни осуществляют поступление катиона в эндоплазматический ретикулум, практически непосредственно из внеклеточного пространства, поскольку образуют мост между плазматической мембраной и каналами эндоплазматического ретикулума в точках, где мембраны примыкают друг к другу.
Еще более разнообразна регуляция функционирования каналов TRP. Различные каналы реагируют на тепло, холод, болевые раздражители, давление и осмомолярность. Активность многих TRP находится под положительным или отрицательным контролем таких липидов, как эйкозаноиды, диацилглицерин и PIP2. Например, капсаицин, обусловливающий жгучий вкус перца, является агонистом некоторых ваниллоидных рецепторов (TRPV). Некоторые каналы TRP являются механосенсорами, которые позволяют ресничкам улавливать токи жидкости. Наиболее известным является сенсорный канал наружных волосковых клеток внутреннего уха. Этот канал открывается, когда под действием тока жидкости, вызванного звуковым воздействием, сгибаются апикальные реснички волосковых клеток.
