Генетика болезни Гиршспрунга. Особенности наследования
Более сложный набор взаимодействующих генетических факторов описан в патогенезе частой аномалии парасимпатической нервной системы кишечника, известной как болезнь Гиршспрунга. При болезни Гиршспрунга отмечают полное отсутствие некоторых или всех клеток ганглиев в брыжеечных и подслизистых сплетениях толстого кишечника. Аганглиозный участок кишечника неспособен к перистальтике, что приводит к тяжелым запорам, симптоматике кишечной непроходимости и огромному растяжению кишечника (мегаколон) проксимальнее аганглиозного сегмента.
Заболевание встречается приблизительно у 1 из 5000 новорожденных. Болезнь Гиршспрунга чаще наблюдают как изолированный порок, включающий единственный короткий сегмент толстой кишки, но болезнь также может захватывать протяженные сегменты или входить в состав более широкого набора врожденных аномалий, включающих глухоту и пигментные аномалии волос и глаз (синдром Ваарденбурга-Шаха).
Наследование болезни Гиршспрунга имеет многие характеристики заболеваний с комплексной генетикой. Относительный коэффициент риска для сибсов, hs, очень высокий (около 200), но однояйцовые близнецы не имеют полной конкордантности. Болезнь Гиршспрунга может передаваться через многочисленные поколения или влиять на нескольких детей одних родителей в семье, или могут быть оба варианта, предлагая аутосомно-доминантное или рецессивное заболевание, но риск повторения не составляет точно 50 или 25%, как можно было бы ожидать для аутосомно-доминантных или аутосомно-рецессивных болезней.
Наконец, мужчины имеют в 2 раза более высокий риск болезни Гиршспрунга по сравнению с женщинами в той же семье.
Болезнь могут вызывать мутации во множестве различных генов. В некоторых семьях болезнь Гиршспрунга, поражающая длинные сегменты толстого кишечника, наследуется по менделевскому типу. В этих случаях врожденные дефекты чаще вызваны мутациями в гене RET, располагающемся в 10qll.2 и кодирующем белок RET, рецептор тирозинкиназы. Небольшое число семей с менделирующим наследованием болезни Гиршспрунга имеют мутации в генах, кодирующих один из лигандов, связанных с RET, например нейротрофический фактор глиальных клеток (GDNF).
Другие случаи вызваны мутациями в одной из пар генов: в гене EDNRB в 13q22, кодирующем связанный с G-белком эндотелиновый рецептор В, и в гене EDN3, кодирующем его лиганд, эндотелии 3, в 20ql3. Эндотелиновый рецептор В и RET могут действовать независимо друг от друга по параллельным путям, а могут взаимодействовать, обеспечивая развитие клеток толстокишечных ганглиев.
Хотя болезнь Гиршспрунга, поражающую многочисленных членов семьи, может вызывать ряд других мутаций в кодирующих экзонах RET, пенетрантность аллелей RET далека от полной. В некоторых семьях для появления болезни необходимо, чтобы больной имел как мутацию в гене RET, так и мутацию в гене GDNF. Наиболее вероятное объяснение этих наблюдений — то, что некоторые мутантные аллели RET все же обеспечивают остаточную функциональность, достаточную для предотвращения развития болезни, если не происходит дополнительного нарушения в другом компоненте.
Многофакторная природа болезни Гиршспрунга стала ясна, когда была проанализирована генетическая основа наиболее частой семейной формы болезни, включающей только короткий сегмент кишечника, не соответствовавшей ни одному менделирующему типу наследования.
При анализе выборки из 67 пар сибсов, конкордантных по болезни Гиршспрунга, с целью выявления локусов и аллелей в данных локусах, общих у больных братьев или сестер, значительно больше общих аллелей оказалось в трех локусах — области 10qll.2, где расположен ген RET, и в двух других областях, 3р21 и 19q12, хотя конкретные ответственные гены в этих двух областях в настоящее время неизвестны. Наиболее конкордантные пары сибсов (55 из 67) имели общие аллели во всех трех локусах. Конкретно все 55 пар сибсов имели общий вариант ДНК в первом интроне гена RET, который ухудшает функцию регуляторного элемента. Такой вариант довольно часто встречается в некоторых популяциях, с частотой приблизительно 25% у белых и около 40% у азиатов.
Поскольку большинство людей с этим вариантом не имеют болезни Гиршспрунга, у него должна быть очень низкая пенетрантность и, чтобы вызвать болезнь, необходимо взаимодействие с другими генетическими локусами. Низкая конкордантность в парах сибсов (12 из 67) обнаруживалась, когда общие аллели встречались только в двух из трех локусов, и ни в одной из конкордатных пар не найдено общих аллелей только в одном локусе.
Таким образом, болезнь Гиршспрунга — многофакторная болезнь, которая вызвана сложением эффектов аллелей восприимчивости в локусах RET, EDNRB и множестве других. Идентификация частого варианта ДНК с низкой пенетрантностью в некодирующем энхансере в интроне гена RET позволила показать, что варианты генов, ответственных за модифицикацию экспрессии многофакторного признака, могут оказывать малый эффект на экспрессию генов, и, как следствие, на пенетрантность и экспрессивность болезни. Это также заставило понять, что основные генетические механизмы для такого сравнительно хорошо известного врожденного порока развития оказались удивительно сложными; и все же, вероятно, они гораздо проще, чем механизмы, существующие при более частых болезнях, например сахарном диабете.
