МедУнивер - MedUniver.com Все разделы сайта Видео по медицине Книги по медицине Форум консультаций врачей  
Рекомендуем:
Генетика:
Генетика
Аномалии хромосом
Биология клетки
Генетика врожденных пороков
Генетика рака - опухолей
Молекулярная генетика
Наследственные синдромы
Цитогенетика - исследование хромосом
Лечение наследственных болезней
Фармакогенетика
Форум
 

Механизмы инактивирования Х-хромосомы

• В процессе эмбриогенеза одна из двух Х-хромосом в каждой клетке организма плацентарных млекопитающих произвольно инактивируется

• В отдельных случаях, когда в клетке присутствует более двух Х-хромосом, инактивируются все, кроме одной

• Xic (центр инактивации) представляет собой цис-активируемую область Х-хромосомы, которая необходима и достаточна для того, чтобы убедиться в том, что активной осталась только одна Х-хромосома

• Xic включает ген Xist, который кодирует РНК, обнаруживаемую только на неактивной Х-хромосоме

• Механизм, ответственный за предотвращение накопления Xist РНК на активной хромосоме, неизвестен

Проблема пола приобретает особо важное значение для регуляции активности генов, поскольку среди живых организмов существуют различия в количестве Х-хромосом. Если бы гены, локализованные в Х-хромосоме, в равной степени экспрессировались у обоих полов, женские особи должны были бы иметь в два раза больше каждого генного продукта, чем мужские. Для того чтобы не допустить этого, существует механизм компенсации дозы генов, с помощью которого у обоих полов уравнивается экспрессия генов Х-хромосомы. На рисунке ниже представлены различные механизмы, позволяющие осуществлять такую компенсацию у различных особей:
• У млекопитающих одна из двух женских Х-хромосом полностью инактивирована. В результате, в клетках женской особи присутствует только одна активная Х-хромосома, что соответствует мужскому организму. Активная женская Х-хромосома и единственная мужская хромосома характеризуются одним и тем же уровнем экспрессии.
• У Drosophila уровень экспрессии единственной мужской Х-хромосомы удваивается по сравнению с экспрессией каждой женской хромосомы
• У C.elegans уровень экспрессии каждой женской Х-хромосомы достигает лишь половинного уровня по сравнению с экспрессией единственной Х-хромосомы у мужской особи

Экспрессия Х-хромосомы
Для уравновешивания экспрессии Х-хромосомы у самок и самцов используются различные способы компенсации дозы гена.

Общая особенность всех механизмов компенсации дозы генов заключается в том, что мишенью регуляции служит вся хромосома. При этом происходят глубокие изменения, затрагивающие все промоторы хромосомы. Больше всего нам известно об инактивации Х-хромосомы у женских особей, когда хромосома целиком приобретает гетерохроматиновую организацию.

Характерным свойством гетерохроматина является его конденсированное состояние, сопряженное с отсутствием генетической активности. Гетерохроматин можно подразделить на две категории:

Конститутивный гетерохроматин, который содержит специфические последовательности, не обладающие кодирующей функцией. Обычно к их числу относятся сателлитные ДНК, часто локализованные в центромерных участках хромосом. Для этих областей характерна гетерохроматиновая организация

Факультативный гетерохроматин, который принимает форму целой хромосомы; в одних клетках она может быть неактивна, а в других может экспрессироваться. Классический пример представляет Х-хромосома млекопитающих. Неактивная Х-хромосома состоит из гетерохроматина, а активная представляет собой часть эухроматина. Таким образом, оба состояния хроматина содержат одинаковые последовательности ДНК. Когда хроматин приобрел неактивную организацию, она наследуется потомками клеток. Это пример эпигенетической наследственности, поскольку наследование признака не определяется последовательностью ДНК.

Наши основные представления об особенностях функционирования женских Х-хромосом сложились к 1961 г. в форме гипотезы функционирования одной Х-хромосомы. Самки мышей, гетерозиготных по мутации, затрагивающей окраску тела, сцепленную с полом, обладали мозаичным фенотипом, при котором окраска одних участков кодировалась геном дикого типа, а других — мутантным геном. Как следует из рисунка ниже, это можно объяснить, если принять, что в небольшой популяции клеток-предшественников одна из двух Х-хромосом в каждой клетке произвольным образом инактивируется.

Клетки, в которых инактивирована Х-хромосома, несущая ген дикого типа, образуют потомство, экспрессирующее на активной хромосоме только мутантный аллель. При развитии окраски клетки, которые произошли от определенного предшественника, располагаются рядом, и т. о. образуют пятно определенного цвета, создавая видимый эффект мозаичности. В другом случае отдельные клетки в популяции экспрессируют тот или иной аллель, сцепленный с Х-хромосомой. Например, у гетерозигот по локусу G6PD Х-хромосомы любая из красных кровяных клеток будет экспрессировать только одну из двух аллельных форм. (У плацентарных млекопитающих происходит случайная инактивация одной Х-хромосомы. У сумчатых выбор предопределен: у них всегда наследуется инактивированная отцовская Х-хромосома.)

Инактивирование Х-хромосомы
Мозаичный эффект, связанный с Х-хромосомой, вызывается случайной инактивацией одной Х-хромосомы в каждой клетке-предшественнице.
Клетки, у которых + аллель находится на активной хромосоме, обладают диким фенотипом, но клетки,
у которых на активной хромосоме находится аллель, приобретают мутантный фенотип.

Инактивация Х-хромосомы у женских особей происходит в соответствии с правилом n-1; и если в клетке присутствуют несколько Х-хромосом, инактивируются все, за исключением одной. Обычно у женских особей в клетках присутствуют две Х-хромосомы, однако в редких случаях может наблюдаться 3Х или более сложный генотип, и тогда только одна Х-хромосома остается активной. Это позволяет предполагать существование общего механизма, который ограничивает протекание специфических процессов только одной хромосомой и защищает ее от инактивации, которой подвергаются остальные.

Для инактивации оказывается достаточным выключить один локус Х-хромосомы. Когда между Х-хромосомой и аутосомой происходит транслокация, этот локус попадает только в один из образующихся продуктов, и возможна инактивация только этого продукта. Исследуя разные транслокации, можно определить местонахождение этого локуса, который называется Xic (X-inactiva-tion center). Клонированная область размером 450 тпн обладает всеми свойствами Xic. Когда эта область включается в аутосому, то образующаяася трансгенная аутосома может инактивироваться (в клеточной культуре).

Xic представляет собой цис-активируемый локус, содержащий всю информацию, необходимую для того, чтобы определить количество Х-хромосом и инактивировать все, кроме одной копии. Инактивация распространяется от локуса Xic по всей хромосоме. Если Xic присутствует в продукте транслокации между хромосомой и аутосомой, инактивация распространяется на область аутосомы (хотя эффект не всегда проявляется полностью).

Локус Xic содержит ген, называемый Xist, который экспрессируется только в неактивной Х-хромосоме. Этот ген ведет себя совершенно противоположным образом по сравнению с прочими генами, присутствующими в хромосоме, которые выключаются. Делеция в локусе Xist предотвращает инактивацию Х-хромосомы, однако не влияет на функционирование механизма подсчета Х-хромосом (поскольку остальные хромосомы могут инактивироваться). Таким образом, Xist обладает двумя характерными чертами: содержит неидентифицированный компонент (или компоненты), необходимый для подсчета, и Xist ген, участвующий в инактивации.

Рисунок ниже иллюстрирует роль Xist РНК в инактивации Х-хромосомы. Ген кодирует РНК, у которой отсутствует открытая рамка считывания. Эта РНК «покрывает» Х-хромосому, на которой она синтезировалась, что предполагает наличие у нее структурной роли. Эта РНК образуется при участии обеих женских Х-хромосом до момента их инактивации. После инактивации РНК обнаруживается только на неактивной Х-хромосоме.

До момента инактивации Xist РНК характеризуется периодом полусуществования порядка 2 ч. Инактивация достигается за счет стабилизации РНК на неактивной хромосоме. Для Xist РНК характерна пятнистость распределения вдоль хромосомы. Это позволяет предполагать, что ассоциация ее с белками с образованием определенных структур может играть стабилизирующую роль. Пока мы не знаем, какие дополнительные факторы могут участвовать в этом процессе и каким образом ограничивается распространение Xist РНК вдоль хромосомы.

Процессы, характерные для неактивной Х-хромосомы, включают отсутствие ацетилирования Н4 гистона и метилирование последовательности CpG. По-видимому, они происходят позже, являясь частью механизма инактивации.

Правило n-1 предполагает, что стабилизация Xist РНК представляет собой процесс, происходящий «по умолчанию», и что некий блокирующий механизм предотвращает стабилизацию одной Х-хромосомы (которая становится активной хромосомой). Это означает, что хотя Xist является необходимым и достаточным инструментом инактивации хромосомы, для поддержания функционирования активной Х-хромосомы могут потребоваться продукты других генов.

Инактивирование Х-хромосомы Xist РНК
Инактивация Х-хромосомы включает этап стабилизации Xist РНК,
которая покрывает неактивную хромосому.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

- Также рекомендуем "Значение белков SMC (конденсинов, когезинов) в структуре хромосомы"

Оглавление темы "Цитология":
  1. Механизм ремоделирования хроматина
  2. Механизм ацетилирования гистонов
  3. Строение и образование гетерохроматина
  4. Взаимодействие белков с гистонами при образовании гетерохроматина
  5. Механизмы инактивирования Х-хромосомы
  6. Значение белков SMC (конденсинов, когезинов) в структуре хромосомы
  7. Перспективы изучения хромосом
  8. Строение микротрубочек и их функции
  9. Основные функции микротрубочек клетки
  10. Тубулин в структуре микротрубочек
Медунивер Мы в Telegram Мы в YouTube Мы в VK Форум консультаций врачей Контакты, реклама
Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.