Лечение серповидноклеточной анемии и b-талассемий. Принципы
Данная терапевтическая стратегия направлена на увеличение экспрессии нормального гена с целью компенсации эффекта мутации в другом локусе.
Метод выглядит чрезвычайно многообещающим при лечении серповидноклеточной анемии и b-талассемий, при которых используют лекарства, вызывающие гипометилирование ДНК, увеличивающее количество HbF, в норме составляющего менее 1% общего гемоглобина у взрослых.
Серповидноклеточная анемия вызывает болезнь как вследствие анемии, так и вследствие серповидных эритроцитов. Увеличение уровня HbF (a2y2) благоприятно для пациентов, поскольку HbF — вполне адекватный переносчик кислорода в постнатальной жизни, а полимеризация дезоксигемоглобина S тормозится HbF.
Нормальное уменьшение экспрессии гена у-глобина после рождения, по крайней мере частично, вызвано метилированием остатков CpG в 5'-регионе промотора гена. Метилирование промотора может тормозиться приемом аналогов цитидина, например децитабином (5-aza-2'-deoxycytidine), включающихся в ДНК вместо цитидина.
Блокада метилирования приводит к выраженному увеличению экспрессии гена у-глобина и соответственно доли HbF в крови. У всех пациентов с серповидноклеточной анемией, получавших лечение децитабином, отмечают увеличение содержания HbF, что, вероятно, значимо снижает смертность и инвалидизацию.
Осуществляют широкомасштабные испытания по оценке эффективности и безопасности длительного применения децитабина не только при серповидноклеточной анемии, но и при b-талассемии, так как повышение HbF также полезно при этой гемоглобинопатии.
