Вопрос «Что дальше?», по крайней мере, философский. Как сказано в одном произведении, «трудно его видеть: всегда оно в движении, это будущее». Хотя прогнозирование вряд ли относится к числу научных дисциплин, мы можем поразмышлять об исследованиях, которые, может быть, прояснят пока еще непонятные аспекты клеточной гибели.
Однако следует иметь в виду, что одна из особенностей биологии, которая делает ее такой интересной, состоит в ее непредсказуемости. Учитывая это, посмотрим на будущее исследований в области гибели клеток.
Хотя мы подробно описали два пути апоптоза, их, конечно, больше. Каспаза-2 относится к инициаторным каспазам, которая связывается с адаптерной молекулой RAIDD и при этом активируется (в активации каспазы-2 также участвует другая молекула, PIDD). Тем не менее мы еще очень мало знаем о том, каким образом и когда этот путь апоптоза начинает играть свою роль, хотя на этот счет появляются некоторые предположения.
Каспаза-2 может участвовать в апоптозе, индуцированным тепловым шоком, изменениями клеточного метаболизма, и, в некоторых случаях, повреждениями в ДНК. Аналогичным образом, почти ничего не известно об активации каспазы-4 и о той роли, которую она может играть в апоптозе или воспалении. Напротив, в то время как мы знаем достаточно много об активации каспазы-8 и ее роли в апоптозе, мы не представляем, какое участие в процессе развития принимает эта протеаза и ее партнеры, FADD и c-FLIP (как отмечалось выше, нокаут этих генов вызывает летальность на ранних стадиях эмбриогенеза).
Не всегда клеточная гибель в организме происходит по пути апоптоза. Некоторые формы некроза могут представлять собой контролируемые процессы (а не просто являться следствием случайного повреждения клеток). Вместе с тем последние исследования сосредоточены на изучении другой формы клеточной гибели, которая сопровождается процессом аутофагии. Аутофагия наблюдается у клеток всех эукариот, и смысл ее заключается в том, что она представляет собой форму получения энергии, необходимой для выживания при отсутствии питательных компонентов. Пока мы не знаем, вызвана ли «аутофагальная клеточная гибель» аутофагией или другой причиной.
В последующие несколько лет мы будем являться свидетелями установления взаимосвязи между основными путями апоптоза и другими внутриклеточными событиями Сигналы со стороны клеточного цикла, цитоскелета, систем репарации, стрессорных реакций, ионов кальция и других ионов, а также метаболических реакций влияют на отдельные элементы процессов апоптоза, но мало что известно об этих сигналах и их мишенях применительно к апоптотическому механизму в целом.
Столь же важными являются сигналы, поддерживающие выживаемость клеток. Нам также необходимо лучше понимать их природу. В нормальном развитии тканей критическую роль играют сигнальные пути, блокирующие апоптоз, однако при неправильном функционировании они могут привести к нежелательному разрастанию тканей и к развитию опухолей. Хотя известно много механизмов, обеспечивающих жизнеспособность клеток, детали их функционирования, обеспечивающие блокирование апоптоза, остаются предметом интенсивных исследований.
Нам еще предстоит многое выяснить в области апоптоза, но, как следует из материалов настоящей главы, мы уже немало понимаем. Несмотря на это, мы пока еще не использовали наши знания для эффективной борьбы с болезнями. В настоящее время, для предупреждения апоптоза при некоторых случаях повреждения тканей, проходят клинические испытания ингибиторы каспаз. Ингибиторы Bax и Bak могут выступать как агенты для предотвращения нежелательной гибели клеток на ранних (и обратимых) стадиях процесса.
Наоборот, ингибиторы из семейства антиапоптотических белков Bcl-2 используются как противораковые агенты. Такой подход представляется перспективным. Фармакологические ингибиторы IAPs используются для усиления активации каспазы в клетках опухолей и также проявляют определенную эффективность (хотя мы точно не знаем, действительно ли они действуют по этому механизму).
С уверенностью можно сделать одно предсказание в области иссследования механизмов клеточной гибели: интерес к ней не будет потерян.
Апоптоз представляет собой форму клеточной гибели клеток животных, которая играет роль в процессах нормального развития и тканевого гомеостаза, а также в патологических состояниях организма, включая вирусные инфекции и рак. В ходе апоптоза клетки «упаковываются», подготавливаясь к быстрому удалению фагоцитами. Процесс апоптоза включает действие серии протеаз, называемых каспазами. Активация каспаз происходит при протекании одного или нескольких путей апоптоза.
У млекопитающих два наиболее изученных пути апоптоза представляют внешний путь с участием рецепторов, и собственный, митохондриальный путь. При внешнем пути связывание специализированных рецепторов клеточной гибели, относящихся к подгруппе семейства рецепторов TNF, вызывает димеризацию инициаторной каспазы-8 и активирует фермент. В свою очередь, каспаза расщепляет и активирует эффекторные каспазы-3 и -7, которые регулируют апоптоз. При митохондриальном пути белки семейства Bcl-2 вызывают разрушение наружной мембраны митохондрий и выход в цитозоль белков. Высвобождающийся таким образом цитохром с активирует APAF-1, который образует олигомеры, и, в свою очередь, связываясь с инициаторной каспазой-9, активирует ее.
Инициаторная каспаза расщепляет и активирует эффекторные каспазы-3 и -7, участвующие в апоптозе.
Представлены два пути реализации апоптоза у позвоночных.
Путь через рецепторы клеточной гибели (также носящий название внешний путь) запускается, когда специфические лиганды гибели, относящиеся к семейству TNF, находят свои рецепторы.
Митохондриальный путь (также называемый внутренним, или собственным, путем)
реализуется при нарушении проницаемости наружной мембраны митохондрий в результате взаимодействий белков семейства Bcl-2 и высвобождения межмембранных белков.
К числу последних относится цитохром С, который при взаимодействии с белками цитозоля запускает активацию каспаз.
Эти процессы подробно рассмотрены в последующих статьях на сайте.