Этиология и встречаемость инверсии пола. Инверсия пола — панэтническое и генетически разнородное заболевание. Среди пациентов с полной гонадной дисгенезией наиболее частые причины инверсии пола — точковые мутации, делеции или транслокации гена SRY.
Приблизительно 80% мужчин 46,ХХ с полной дисгенезией гонад имеют транслокацию SRY на Х-хромосому, и 20-30% женщин 46,XY с полной дисгенезией гонад имеют мутацию или делецию гена SRY. Встречаемость мужчин 46,ХХ и женщин 46,XY составляет примерно 1 на 20 000.
Патогенез инверсии пола
SRY — связанный с ДНК белок, изменяющий структуру хроматина, изгибая ДНК. Эта связь и изменение свойств ДНК указывают, что белок SRY регулирует экспрессию генов.
В ходе нормального развития человека SRY необходим для образования мужских половых органов, но для образования женских половых органов его отсутствие не обязательно. Точный механизм влияния SRY на развитие мужских гонад неопределен, хотя некоторые наблюдения указывают, что SRY подавляет отрицательный регулятор развития тестикул.
Мутации в гене SRY, выявляемые у XY-женщин, вызывают потерю его функции. Среди XY-женщин 10-15% имеют делецию SRY (женщины XY, SRY), еще 10-15% имеют точковые мутации в пределах гена. Точковые мутации в гене SRY нарушают связь с ДНК или поворот ДНК.
Нарушение SRY у мужчин XX — транслокация SRY с Yp на Хр (мужчины XX, SRY+; рис. С-36, см. цв. вклейку). В мужском мейозе происходит кроссинговер между псевдоаутосомными регионами Хр и Yp; этот кроссинговер обеспечивает правильное расхождение и соответствие последовательностей в псевдоаутосомных регионах X и Y.
Тем не менее иногда рекомбинация происходит неправильно, захватывая центромеру, что приводит в передаче специфических последовательностей короткого плеча Yp-, включая ген SRY, на короткое плечо Хр.
Кроме SRY, Y-хромосома содержит, по крайней мере, три локуса (локусы факторов азооспермии AZFa, AZFb и AZFc), необходимых для нормального сперматогенеза. Отсутствие этих локусов, по крайней мере, частично, объясняет бесплодие у мужчин XX, SRY+.
Х-хромосома также содержит несколько локусов, необходимых для функционирования яичников и женской фертильности. Для развития овоцитов достаточно наличия одной Х-хромосомы, но для использования овоцитов необходимы две Х-хромосомы. В соответствии с этим наблюдением, у женских плодов XY овоциты закладываются, но фолликулы вырождаются еще до рождения или вскоре после него. Следовательно, бесплодие женщин XY объясняется отсутствием второй Х-хромосомы.
Фенотип и развитие инверсии пола
Мужчины XX, SRY+ имеют много признаков синдрома Кляйнфелтера (47,XXY), включая гипогонадизм, азооспермию, гиалиноз семявыносящих канальцев и гинекомастию. Несмотря на сниженный синтез тестостерона, у большинства пациентов пубертат развивается самостоятельно, хотя для достижения полной вирилизации может потребоваться введение тестостерона.
В отличие от пациентов с синдромом Кляйнфелтера, большинство мужчин 46,ХХ имеют нормальный рост, нормальные пропорции скелета, интеллект и меньше психосоциальных проблем. Пациенты с большим участком Yp в Х-хромосоме имеют большее сходство с синдромом Кляйнфелтера.
Женщины XY, SRY- имеют полную дисгенезию гонад, они обычно выше среднего роста для нормальных женщин. Эти пациентки имеют физические характеристики синдрома Тернера, только если делеция SRY связана с обширной делецией Yp. Поскольку у этих пациенток вместо яичников присутствуют только рубчики (полоски соединительной ткани), спонтанно пубертат у них не развивается.
В отличие от полной пенетрантности и сравнительно однородной экспрессивности, наблюдаемых при транслокациях или делециях гена SRY, точковые мутации SRY проявляют как неполную пенетрантность, так и варьирующую экспрессивность. Пациенты с точковыми мутациями в гене SRY обычно имеют полную дисгенезию гонад, рост выше среднего и у них не развиваются вторичные половые признаки.
Тем не менее описано несколько точковых мутаций SRY, связанных с бесплодием (полной дисгенезией гонад) при женском фенотипе и фертильностью при мужском фенотипе в одной и той же семье.
Особенности фенотипических проявлений инверсии пола:
• Возраст начала: пренатальный
• Бесплодие
• Недоразвитие вторичных половых признаков
• Однозначные гениталии
Лечение инверсии пола
У пациентов с полной дисгенезией гонад диагноз инверсии пола обычно устанавливают при расхождении данных УЗИ плода и кариотипа плода, или из-за отсутствия или неполного развития вторичных половых признаков и бесплодия. Доказательство того, что инверсия пола вторична по отношению к аномалии экспрессии SRY, требует демонстрации соответствующего изменения в гене SRY.
Для мужчин XX, SRY+ назначение андрогенов обычно способствует вирилизации, но лечение, предохраняющее от азооспермии, в настоящее время невозможно. Введение дополнительных андрогенов не помогает избежать гинекомастии. Если гинекомастия становится достаточно выраженной, пациентам приходится прибегать к хирургическому лечению.
Для женщин XY, SRY+ и женщин XY с точковыми мутациями гена SRY терапия эстрогенами обычно начинается в возрасте 14-15 лет, чтобы обеспечить развитие вторичных половых признаков. Для вызывания менструаций в схему лечения добавляют прогестерон либо в момент первого вагинального кровотечения, либо через 2 года после начала лечения эстрогенами.
Кроме того, из-за риска развития опухолей гонад, рекомендуется удаление неполноценных яичников после завершения роста скелета.
Как и при всех нарушениях половой дифференцировки или несоответствиях генетического и фенотипического пола, чрезвычайно важны психосоциальная коррекция и консультирование семьи и пациента. Большинство семей и пациентов имеют затруднения в понимании медицинских данных и получении соответствующих психосоциальных установок.
Риски наследования инверсии пола
Неправильная рекомбинация de novo — наиболее частая причина появления мужчин XX, SRY+ и женщин XY SRY_; следовательно, большинство пар с больным ребенком имеет низкий риск повторения у будущих детей. Тем не менее, иногда мужчины XX SRY+ и женщины XY SRY возникают в результате наследуемой делеции SRY или транслокации от отца со сбалансированной транслокацией между Хр и Yp.
Если отец — носитель транслокации, все дети будут или мальчиками XX, SRY+ или девочками XY, SRY-. Поскольку мужчины XX, SRY+ и женщины XY,SRY всегда бесплодны, они не могут передать заболевание потомкам.
Большинство женщин XY с точковыми мутациями в гене SRY имеют новые мутации. Родители больного ребенка, следовательно, обычно имеют низкий риск повторения у будущих детей; тем не менее, поскольку некоторые мутации SRY имеют неполную пенетрантность, здоровые фертильные отцы могут нести мутации SRY, способные вызвать инверсию пола у их детей с генотипом XY.
Пример инверсии пола. Женщина, 37-летняя служащая, беременна первым ребенком. Из-за возрастного риска иметь ребенка с хромосомной аномалией она решила провести амниоцентез, чтобы оценить кариотип плода; результат кариотипа нормальный, 46.ХХ. Тем не менее на 18-й нед гестации при УЗИ обнаружен нормальный плод мужского пола; последующее подробное УЗИ подтвердило мужской пол плода.
Женщина была здорова перед и в течение беременности, без влияния инфекций или лекAPCтв в ходе беременности. Ни она, ни ее партнер не имели в семейном анамнезе случаев неоднозначных половых органов, бесплодия или врожденных пороков.
Повторный хромосомный анализ подтвердил нормальный кариотип 46.ХХ, но методом FISH выявлено присутствие сигнала гена региона половой детерминации Y (SRY) в одной из Х-хромосом. На 38-й нед беременности пациентка без осложнений самостоятельно родила фенотипически нормального ребенка мужского пола.
