Влияние экспрессии Zap-70 и CD38 на течение и прогноз хронического лимфолейкоза (ХЛЛ)
Экспрессия Zap-70 в очень высокой степени коррелирует с мутационным статусом. В связи с этим была оценена ее прогностическая значимость, и в разных странах получены данные, аналогичные имеющимся для статуса IgVH-генов. Итальянская кооперативная группа обследовала 145 больных в I— III стадиях по Rai. Оказалось, что 10-летняя выживаемость достоверно ниже в Zap-70-позитивной группе, чем в Zap-70-негативной: 79 и 100 % соответственно (р = 0,003).
За 10 лет наблюдения прогрессирование произошло у 8 % больных из Zap-70-негативной группы и у 68 % из Zap-70-позитивной.
Американская исследовательская группа сопоставила течение болезни, мутационный статус и экспрессию Zap-70 у 201 больного. Установлено, что экспрессия Zap-70 даже более достоверно предсказывает прогрессирование заболевания, чем мутационный статус IgVH-генов: время от постановки диагноза до необходимости в лечении в Zap-70-позитивной группе было достоверно короче, чем в Zap-70-негативной, независимо от мутационного статуса. Эти данные подтверждены данными испанской группы: многофакторный анализ роли различных признаков заболевания у 192 больных показал, что экспрессия Zap-70 по прогностической значимости превосходит возраст, пол, уровень гемоглобина, лейкоцитов и тромбоцитов и атипичную морфологию лимфоцитов. Ее прогностическая значимость сохранялась при различных видах терапии.
Не менее значимой оказалась и экспрессия CD38. После обнаружения корреляции между мутационным статусом IgVH-генов и экспрессией CD38 было предложено рассматривать CD38 как эквивалент определения мутационного статуса. Однако вскоре было продемонстрировано, что корреляция не всегда оказывается значимой, поскольку примерно у 30 % больных имеются несовпадения мутационного статуса и экспрессии CD38. Кроме того, было показано, что экспрессия CD38 может меняться на протяжении болезни: появляется при прогрессировании в тех случаях, когда ее не было вначале. Было обнаружено, что у некоторых больных после лечения в оставшейся лейкозной популяции большее число клеток экспрессируют CD38, чем до лечения.
Это можно объяснить только тем, что CD38-негативные клетки, будучи более чувствительными к терапии, уничтожаются в большем количестве. В этих же исследованиях была продемонстрирована независимая прогностическая значимость экспрессии CD38, что многократно подтверждено другими исследователями. Так, в работе Т. Hamblin и соавт. медиана выживаемости в С038-позитивной группе составила 109 мес, в С038-негативной — 293 мес. К. Lin и соавт. сообщили о медиане выживаемости, равной 90 мес, у больных CD38-позитивной группы, а в CD38-негативной группе она не была достигнута за время наблюдения, составившее более 200 мес.
Иммунофенотип опухолевых клеток при различных лимфопролиферативных заболеваниях
Группа исследователей из Германии проанализировала течение болезни у 133 больных хроническим лимфолейкозом с 1994 по 2000 г. Оказалось, что в группе больных, лимфоциты которых экспрессировали CD38, среднее время от начала болезни до необходимости в терапии составило 32 мес, в то время как в CD38-негативной группе — 120 мес (р = 0,00008), медиана общей выживаемости — 121 мес в CD38-позитивной группе и не была достигнута за время наблюдения в С038-негативной (р = 0,00 655). Сопоставление мутационного статуса, экспрессии CD38 и течения болезни у 148 больных в исследовании P. Ghia и соавт. показало, что в CD38-негативной группе 88,4 % больных имели мутировавшие IgVH-гены, в CD38-позитивной группе почти столько же больных (84,6 %) — немутировавшие.
В группе больных, у которых часть клеток экспрессировала CD38, а другая была негативной, 68 % имели немутировавшие IgVH-гены. За 89 мес наблюдения в CD38-негативной группе медиана выживаемости не была достигнута, 74,2 % больных за это время не нуждались в лечении. В CD38-позитивной группе медиана выживаемости составила 183 мес, 75 % больных потребовалось лечение. У больных этой группы чаще отмечались аутоиммунные осложнения. В группе с экспрессией CD38 частью клеток лечение потребовалось 63,3 % больных, а медиана выживаемости оказалась наиболее низкой — 156 мес. Экспрессия CD38 считается положительной, если этот антиген экспрессируется на 20 % клеток.
Отрицательная прогностическая значимость даже небольшого количества CD38-положительных клеток в популяции CD5+CD19+ подтверждена в исследовании A. Krober и соавт.: расчетная медиана выживаемости больных, у которых менее 7 % CD5+CD19+-лимфоцитов экспрессировали CD38, равнялась 114 мес, при экспрессии CD38 более чем 7 % клеток — 79 мес (р = 0,02).
На прогноз особенно влияет сочетание мутационного статуса и экспрессии CD38. Т. Hamblin и соавт. показали, что в группе больных с отсутствием мутаций IgVH-генов и экспрессией лимфоцитами антигена CD38 медиана выживаемости оказалась 97 мес, в группе с наличием мутаций и отсутствием экспрессии CD38 — 309 мес, а в группе с наличием мутаций, но с экспрессией CD38 или наоборот — 182 мес. При многофакторном анализе, включавшем мутационный статус, экспрессию CD38, стадию болезни, типичную или атипичную морфологию лимфоцитов, время удвоения абсолютного числа лимфоцитов и наиболее частые цитогенетические аберрации (трисомия хромосомы 12 и аберрации района 13ql4), оказалось, что только стадия болезни, мутационный статус и экспрессия CD38 являются независимыми прогностическими признаками.
Недавно опубликованное исследование 450 больных показало, что наличие или отсутствие экспрессии Zap-70 и CD38 по отдельности совпадает с мутационным статусом не более чем в 70 %, но сочетание экспрессии того и другого в 90 % совпадает с отсутствием мутаций IgVH-генов, так же как отсутствие экспрессии обоих маркеров — с наличием таких мутаций.
Таким образом, очевидно, что мутационный статус IgVH-генов, определенный профиль экспрессируемых генов, в частности экспрессия молекулы Zap-70 и экспрессия CD38, разделяют хронический лимфолейкоз на два варианта с разным прогнозом. Это подтверждается и цитогенетическими исследованиями.
