Хронический идиопатический миелофиброз (ХИМФ) относится к группе клоновых хронических миелопролиферативных заболеваний (ХМПЗ). Уникальной особенностью ХИМФ является раннее и значительное развитие фиброза костного мозга и миелоидной метаплазии селезенки (ММС).
Существует много синонимов для обозначения данного заболевания: сублейкемический миелоз, алейкемический миелоз, остеомиелопоэтическая дисплазия, агногенная или просто миелоидная метаплазия, миелосклероз с миелоидной метаплазией, хронический гранулоцитарно-мегакариоцитарный миелоз и многие другие. В классификации ВОЗ 2001 г. данное заболевание обозначено как «хронический идиопатический миелофиброз» и отнесено в группу хронических миелопролиферативных заболеваний.
Хронический идиопатический миелофиброз (ХИМФ) — сравнительно редкая патология. Заболеваемость составляет 0,3—1,5 на 100 000 населения в год, а средний возраст на момент заболевания — 60 лет. По данным французских авторов, в год регистрируется от 0,3 до 0,7 новых случаев заболевания.
Мужчины болеют несколько чаще женщин. В 90 % заболевание диагностируется после 40 лет, однако известны случаи заболевания хроническим идиопатическим миелофиброзом в молодом и даже детском возрасте. Отмечается более доброкачественное течение заболевания у детей.
Хронический идиопатический миелофиброз является клоновым миелопролиферативным заболеванием с первичным поражением стволовой кроветворной клетки, что доказывается обнаружением одного типа изоэнзимов глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в лейкоцитах, эритроцитах и мегакариоцитах больных миелофиброзом женщин-мулаток, а также анализом рестрикции Х-хромосомы у этих пациенток.
Имеются отдельные данные о том, что к патологическому клону при хроническом идиопатическом миелофиброзе относятся также В- и Т-лимфоциты, что является лишним подтверждением стволового уровня поражения гемопоэза при данном заболевании.
Патогенез хронического идиопатического миелофиброза (ХИМФ) нельзя считать полностью расшифрованным. Заболевание характеризуется пролиферацией гранулоцитов и мегакариоцитов с образованием экстрамедуллярных очагов кроветворения, главным образом в селезенке, т. е. развитием миелоидной метаплазии и фиброза костного мозга.
Характер и степень миелофиброза настолько отличает данное заболевание от других хронических миелопролиферативных заболеваний (ХМПЗ), что составляет основу его нозологического обозначения как хронический идиопатический миелофиброз. Между тем миелофиброз при этом заболевании вторичен, реактивен. Реактивный характер миелофиброза доказывается наличием двух типов изоэнзимов глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в фибробластах костного мозга у больных с одним типом фермента в кроветворных клетках: поликлональность фибробластов у больных хроническим идиопатическим миелофиброзом (ХИМФ) свидетельствует о реактивном характере миелофиброза.
Раннее образование экстрамедуллярных очагов гемопоэза, возможно, обусловлено повышенной при этом заболевании циркуляцией в крови полипотентных CD34-позитивных и линейно-рестриктированных предшественников гемопоэза — CFU-GEMM, BFU-E, CFU-GM, GFU-MK. В периферической крови больных ХИМФ количество циркулирующих гемопоэтических предшественников (CD34-позитивных клеток) почти в 2000 раз превышает норму. Высокая экспрессия стволовыми клетками при ХИМФ рецептора фактора стволовых клеток (c-Kit), по-видимому, обусловливает преимущества в пролиферации патологического клона.
Специфические хромосомные аберрации при хроническом идиопатическом миелофиброзе (ХИМФ) не описаны, но те же изменения, которые характерны для других заболеваний этой группы, встречаются у 45—60 % больных. В 90 % обнаруженные изменения представлены 13q-, 20q-, +8, +9, 12р-, +lq. В 46 % обнаруживаются только 13q- и 20q-. В одной из работ цитогетический анализ 14 больных выявил 13q- у 3 больных, 20q- у 1, у остальных десяти больных изменений не было. Эти и многие другие исследования подтверждают факт высокой частоты 13q- аберрации при хроническом идиопатическом миелофиброзе, что позволяет некоторым авторам высказать предположение о патогенетической связи между развитием миелофиброза и делецией 13q-.
Механизм этой связи может заключаться в том, что делегированный участок приходится на район хромосомы 13, в котором локализован какой-то пока не идентифицированный ген, кодирующий один из факторов, ингибирующих развитие опухоли. Другие авторы, однако, не считают, что 13q- и 20q- могут быть связаны с инактивацией какого-то гена. Данные, полученные авторами, которые использовали метод геномной гибридизации, позволил им предположить, что к патогенезу заболевания, скорее всего, имеет отношение изменение хромосомы 9.
В исследовании популяции CD34-позитивных клеток частота цитогенетических аномалий составила 80 %, причем в подавляющем большинстве обнаруживалась 13q-делеция. Когда исследовались зрелые лейкоциты, такие же нарушения кариотипа обнаруживались только в 34,8 % случаев. Часть CD34+-клеток характеризовалась также экспрессией CD38, антигена, экспрессированного на самых ранних гемопоэтических клетках, что подтверждает происхождение хронического идиопатического миелофиброза из самых примитивных гемопоэтических предшественников.
Об их пролиферативном преимуществе свидетельствовало нарастание числа этих клеток в культуре на 7-й и 14-й дни. Ни селезеночные фибробласты, ни В-лимфоциты не имели цитогенетических нарушений.
Несмотря на отсутствие диагностических хромосомных аберраций при хроническом идиопатическом миелофиброзе, значение цитогенетических исследований в прогнозе заболевания несомненно.
Анализ течения заболевания у 165 больных показал, что наличие 20q- и 13q- не влияет на прогноз, в то время как +8 и 12р- часто сочетаются с короткой продолжительностью заболевания и повышенной частотой развития острого лейкоза.
При хроническом идиопатическом миелофиброзе повышено содержание эритропоэти-на в крови, в то же время возможен спонтанный рост эритроидных колоний, с высокой частотой обнаруживается носительство гена PRV-1, повышено содержание тромбопоэтина, и степень этого повышения коррелирует с выраженностью миело-фиброза.
Установлено повышение чувствительности клеток-предшественниц при хроническом идиопатическом миелофиброзе к воздействию различных цитокинов и увеличение экспрессии рецепторов к соответствующим цитокинам: ИЛ-3, GM-CSF, эритропоэтину и стволовому фактору роста (SCF).
В то же время уровень экспрессии тромбопоэтинового рецептора Mpl на мегакариоцитах и тромбоцитах снижен, как это наблюдается при эссенциальной тромбоцитемии (ЭТ) и истинной полицитемии (ИП), из чего следует, что механизм гиперплазии мегакариоцитов и их повышенного колониеобразования в культуре не связан непосредственно с тромбопоэтином. В этом отношении представляет интерес установление повышенной экспрессии фактора транскрипции — GATA-1 — в мегакариоцитах и CD34-позитивных клетках по сравнению со здоровыми лицами. Этот фактор участвует в генерации из стволовой клетки мегакариоцитарных предшественников и бипотенциальных эритроидно-мегакариоцитарных колоний.
Обнаружено, что фибробласты селезенки при хроническом идиопатическом миелофиброзе экспрессируют определенный набор молекул адгезии, отличный от такового у здоровых, и что рост CD34-позитивных предшественников при этом заболевании зависит от их взаимодействия с фибробластами селезенки, что снижает их зависимость от внешних воздействий и способствует экспансии патологического клона в органе и прогрессированию ММС.
Развитие миелофиброза происходит под влиянием фиброгенных цитокинов с участием ряда других факторов и белков.
Многочисленными исследованиями показано, что при хроническом идиопатическом миелофиброзе (ХИМФ) увеличена концентрация как в крови, так и внутри клеток многих цитокинов, участвующих в формировании фиброза и в неоангиогенезе — ИЛ-1, ростового фактора, выделяемого тромбоцитами (platelet-derived growth factor — PDGF, трансформирующего ростового фактора b — TGF-b), основного фактора роста фибробластов (basic fibroblast growth factor- bFGF), фактора роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor — VEGF). TGF-b усиливает синтез коллагена и фибронектина, способствует деградации компонентов экстрамедуллярного матрикса, участвующего в образовании фиброзной ткани. Высвобождение фиброгенных цитокинов происходит непосредственно в костном мозге.
Уровень кальмодулина — белка, связывающего ионы кальция, участвующего в их транспорте и тем самым вносящего вклад в формирование фиброза, в моче больных хроническим идиопатическим миелофиброзом (ХИМФ) превышает уровень кальмодулина у здоровых в 3 раза.
Цитокины, повышение уровня которых обнаружено при хроническом идиопатическом миелофиброзе, продуцируются мегакариоцитами, тромбоцитами и моноцитами.
Основные цитокины, участвующие в формировании фиброза (PDGF, bFGF и TGF-b), содержатся в а-гранулах мегакариоцитов и высвобождаются под действием ИЛ-1.
Установлено, что пептид, носящий название субстанции Р и участвующий в передаче сигнала нейронами, содержится в повышенном количестве в крови больных хроническим идиопатическим миелофиброзом. Этот пептид индуцирует продукцию ИЛ-1. Другим источником повышенного уровня ИЛ-1 являются моноциты. При хроническом идиопатическом миелофиброзе они активированы, содержат увеличенное по сравнению с нормой количество TGF-b и даже в отсутствие стимуляции продуцируют ИЛ-1.
С помощью моноклональных антител получены дополнительные доказательства локализации TGF-b в мононуклеарах периферической крови, хотя этот фактор долго считался маркером мегакариоцитов.
Одновременно с фиброзирующим костный мозг действием TGF-b совместно с гранулоцитарно-макрофагальным и макрофагальным факторами роста (GM-CSF и M-SCF) стимулирует рост гранулоцитарно-макрофагальных предшественников, что способствует увеличенной при хроническом идиопатическом миелофиброзе миелопролиферации. Таким образом, при данном заболевании существует аутокринный механизм стимуляции как миелопролиферации, так и миелофиброза. Активированные стромальные клетки также синтезируют цитокины и компоненты экстрацеллюлярного матрикса. Эти факторы поддерживают клональную гемопоэтическую пролиферацию, ответ которой на регуляторные факторы роста при этом заболевании нарушен.
Неоангиогенез поддерживает как фиброзирование костного мозга, так и миелопролиферацию. Экспансия гемопоэтических клеток происходит не только вследствие стимуляции их роста, но и ослабления отрицательных регуляторных сигналов.
Между степенью развития миелофиброза и экспансией гемопоэтических предшественников в периферическую кровь и селезенку имеется прямая связь, однако ее нельзя объяснить простым механическим вытеснением гемопоэтических предшественников фиброзированным костным мозгом. Эта возможность выглядела бы вполне логично, если бы не было нарушений в рецепторном аппарате гемопоэтических клеток по отношению к цитокинам и экспансии кроветворения уже на клеточно-пролиферативной, дофиброзной стадии заболевания. Вероятны более сложные клеточно-клеточные взаимоотношения между гемопоэтическими предшественниками и фибробластами на уровне костного мозга и селезенки.
В заключение следует осветить еще одну сторону этой проблемы. Роль тромбопоэтина и его рецептора в патогенезе миелофиброза в эксперименте на мышах выглядит в высшей степени убедительно: мыши, инфицированные протоонкогеном V-Mpl, дают развитие синдрома миелопролиферации и миелофиброза, аналогичного человеческому. В развитии тромбопоэтининдуцированного миелофиброза у мышей ведущая роль принадлежит TGF-b.
У мышей, подвергшихся чрезмерному воздействию тромбопоэтина, а также у мышей — носителей мутантного гена фактора транскрипции GATA-1, в связи с чем у них имеется редуцированная экспрессия этого фактора транскрипции, принимающего участие в конечной дифференцировке мегакариоцитов и эритроцитов, а также при трансплантации мыши костно-мозговых клеток, которые генно-инженерным путем изменены так, что они гиперэкспрессируют ген тромбопоэтина, также развивается синдром, полностью идентичный хронический идиопатический миелофиброз (ХИМФ), — гиперпролиферация мегакариоцитов, миелофиброз и экстрамедуллярный гемопоэз с постепенным увеличением селезенки.
После трансплантации нормального костного мозга наступает реверсия миелофиброза, без трансплантации болезнь прогрессирует и часто заканчивается острым лейкозом. В то же время показано, что значительная часть мегакариоцитов больных хроническим идиопатическим миелофиброзом плохо или совсем не реагирует на антитела против GATA-1, что совместно с обнаруженным нарушением транскрипционных факторов Scl и FOG-1 в CD34+-клетках больных хроническим идиопатическим миелофиброзом свидетельствует, скорее всего, о множественных молекулярных нарушениях, имеющих значение в патогенезе данного заболевания у человека.
