Лекарства для лечения хронического идиопатического миелофиброза (ХИМФ) - цитостатики
В лечении хронического идиопатического миелофиброза (ХИМФ) находят применение циторедуктивные средства, ИФН-а, андрогены, глюкокортикостероидные гормоны, а в последнее время в порядке апробации — талидомид и некоторые другие препараты.
Показаниями к цитостатической терапии при хроническом идиопатическом миелофиброзе являются тромбоцитемия, лейкоцитоз, сочетающиеся с прогрессирующим ростом селезенки. Гиперпластическое состояние кроветворения расширяет возможности проведения цитостатической терапии. В случаях, когда цитостатики назначаются для сокращения размеров селезенки и печени при отсутствии тромбоцитоза и лейкоцитоза, показано дополнительное назначение преднизолона в суточных дозах 15— 30 мг, а также строгий гематологический контроль за проведением терапии во избежание цитопениче-ских осложнений.
Химиотерапевтические средства алкилирующего механизма действия, этап применения которых был довольно продолжительным, в настоящее время практически при данном заболевании не применяются в связи с лейкозогенным риском и опасностью развития непосредственных цитопенических осложнений, которые нередко носили драматический характер. Восстановительный период нередко занимал многие недели и месяцы, а у некоторых больных пожизненно сохранялась постцитостатическая тромбоцитопения. Терапия этими препаратами (бусульфан, имифос, миелобромол, мелфалан) в небольших дозах способна привести к сокращению размеров селезенки, снижению числа лейкоцитов и тромбоцитов на время.
Наибольший эффект сокращения селезенки достигался с помощью лечения мелфаланом, а наименьший — гидроксимочевиной. Реверсия миелофиброза с помощью цитостатической терапии обычно не достигается, за редким исключением. Препаратами, оказавшими антифиброзное и нормализующее кроветворение действие, явились бусульфан и 6-тиогуанин.
Гидроксимочевина сохраняет свое значение в контроле над лейкоцитозом, тромбоцитозом и в меньшей степени спленомегалией, пока больные не вступают в стадию акселерации.
Лечебные дозы гидроксимочевины составляют 0,5—1,0 г/сут. Затем больных переводят на поддерживающую терапию с приемом 0,5 г/сут через 1— 2 дня. При выходе из-под контроля показателей крови, являющихся объектом лечения, суточную дозу увеличивают до лечебной. Возможны другие модификации доз, например прием 1 г препарата чередуют с меньшей дозой, но чаще; при поддерживающей терапии постепенно увеличивают интервалы между приемами. Оправдала себя и схема прерывистого лечения гидроксимочевиной в дозе 20—30 мг на 1 кг массы тела в сутки 2—3 раза в неделю.
В процессе лечения не рекомендуется снижать число тромбоцитов ниже 100•109/л и число лейкоцитов ниже 3•109/л. При развитии цитопенических осложнений оно временно прерывается до восстановления картины крови. Обычно это занимает 5— 10 дней. Лечение прекращается при его неэффективности.
При недостаточной результативности лечения и в случаях, когда нельзя дать нужную дозу препарата, при появлении стабильной цитопении тактика терапии пересматривается, например, в пользу спленэктомии.
Новым направлением в лечении хронического идиопатического миелофиброза за последние годы стал ИФН-а, который назначается преимущественно для контроля над тромбоцитозом. Эта циторедуктивная терапия является альтернативой химиотерапии. Большого опыта лечебного применения ИФН-а при хроническом идиопатическом миелофиброзе отечественная гематология не имеет. По мнению A. Tefferi, лечебные возможности этого препарата при хроническом идиопатическом миелофиброзе незначительны для достижения реверсии миелофиброза. Циторедуктивный эффект в отношении числа тромбоцитов и лейкоцитов у этого препарата достаточный.
В терапии хронического идиопатического миелофиброза (ХИМФ), протекающего с тромбоцитозом, находит применение анагрелид. Ограниченный спектр действия этого препарата — уменьшение образования тромбоцитов — объясняет скромное место этого препарата в лечении данного заболевания.
Глюкокортикостероидные гормоны применяются при лечении осложнений хронического идиопатического миелофиброза (ХИМФ) гемолитической анемией и тромбоцитопенией для уменьшения размеров селезенки и клеточного гиперкатаболизма. На практике дифференциальная диагностика аутоиммунных и гиперспленических цитопении практически невозможна без лабораторных исследований, поэтому глюкокортикостероиды назначают пробно в большинстве случаев анемии и тромбоцитопении.
При приеме преднизолона в суточной дозе 60—90 мг иногда достигается резкое сокращение селезенки, уменьшение степени анемии и тромбоцитопении, улучшение общего состояния и нормализация температуры тела. Гематологический эффект и соматическое улучшение наблюдаются и при применении 10—15 мг преднизолона в сутки. Положительное влияние преднизолона на клинические и гематологические проявления заболевания доказывает практика терапии.
Применение глюкокортикостероидов при хроническом идиопатическом миелофиброзе аргументируется также участием иммунных механизмов в развитии хронического идиопатического миелофиброза (ХИМФ), часто наблюдаемой аутоимунной и иммунокомплексной патологией, активацией системы комплемента. Достигаемое с помощью преднизолона улучшение картины крови и уменьшение степени спленомегалии обычно кратковременны. Дополнительное назначение циторедуктивной терапии, особенно при наличии лейкоцитоза и тромбоцитоза, целесообразно и продуктивно.
При выборе методов лечения анемического синдрома нужно установить причины его развития. Если анемия обусловлена неэффективным эритропоэзом, назначают андрогены: оксиметолон по 200 мг/сут, или флюоксиместерон (галотестин) по 30 мг/сут, или тестостеронэнантат по 600 мг внутримышечно 1 раз в неделю. Эффект лечения оценивается через 4—6 мес. Результативность лечения андро-генами повышается при одновременном назначении преднизолона в суточной дозе 0,5 мг/кг, а также экзогенного эритропоэтина по 40 000 ед. подкожно 1 раз в неделю, который назначают при уровне эндогенного эритропоэтина менее 100 МЕ/мл.
Вместо андрогенов иногда применяют даназол, подавляющий продукцию гипофизом гонадотропных гормонов. В высоких дозах (100—800 мг/сут) он обладает слабой андрогенной активностью.
В связи с известной возможностью осложнения терапии андрогенами холестазом контролируется содержание печеночных трансаминаз и щелочной фосфатазы в плазме крови с частотой 1 раз в 2—4 нед лечения. Перенесенный гепатит или нарушения функциональных проб печени являются противопоказанием к назначению андрогенов. Нужно учитывать и вирилизующий эффект данных препаратов, неудобный для женщин. Лечение эффективно не более чем у половины больных. Это направление лечения не получило широкого распространения в связи с низкой эффективностью и плохой переносимостью.
Адекватность лечения рефрактерной анемии эритропоэтином спорна, но имеются единичные сообщения о положительном результате.
Гемодилюционная анемия самостоятельной терапии не требует. Если анемия обусловлена дефицитом железа, а это возможно, когда заболевание осложнялось потерями крови, назначают препараты железа до ликвидации дефицита (подтвердить дефицит железа исследованием содержания ферритина в крови!). Макроцитарная анемия является показанием к назначению фолиевой кислоты в дозе 5—30 мг/сут. Следует, однако, отметить, что самостоятельная терапия фолиевой кислотой обычно малоэффективна, что свидетельствует о комплексном патогенезе анемии практически во всех случаях.
