Применение ростовых факторов в лечении острого миелоидного лейкоза
Основной причиной смерти больных в период цитопении являются инфекционные осложнения. Начало применения гемопоэтических факторов роста было связано с необходимостью уменьшения токсичности индукционных и консолидирующих программ за счет сокращения периода миелотоксического агранулоцитоза. Предполагали, что уменьшатся число инфекционных эпизодов, количество потребляемых антибиотиков и длительность пребывания в стационаре.
Как было доказано, Г-КСФ при остром лейкозе сокращает период нейтропении; уменьшает частоту инфекций (не во всех исследованиях); потенцирует противомикробную и противогрибковую функции гранулоцитов (экспериментальные данные); выводит покоящиеся лейкемические клетки в S-фазу — «прайминг», что приводит к увеличению цитотоксичности препаратов; не защищает клоногенные лейкемические клетки от воздействий цитарабина. Работ о применении Г-КСФ в терапии острого миелоидного лейкоза, подтверждающих вышеописанные положения, опубликовано много, но только шесть представляют результаты рандомизированных плацебо контролируемых исследований.
В работе японских авторов обсуждаются данные о лечении рецидивов и резистентных форм острого миелоидного лейкоза, причем Г-КСФ вводили в дозе 200 мкг/м2 за 2 дня до, во время курса химиотерапии и до восстановления показателей гранулоцитарного ростка. Это единственное рандомизированное проспективное исследование по применению Г-КСФ в рамках стратегии «прайминга». Было доказано, что быстрое восстановление числа нейтрофилов до уровня более 0,5•109/л происходит у больных, получавших Г-КСФ (на 17-й день), по сравнению с получавшими плацебо (на 21-й день). Не установлено достоверных различий по проценту достижения ремиссий, безрецидивной и общей выживаемости.
В связи с этим был сделан вывод о том, что применение Г-КСФ не представляет опасности в плане стимуляции пролиферации опухолевых клеток. Также было доказано, что достоверно сокращается период нейтропении и уменьшается частота инфекционных осложнений.
Применение Г-КСФ в индукции и консолидации у больных острым миелоидным лейкозом (ОМЛ)
В двух исследованиях — из Франции (173 пациента) и США (234 пациента) приводятся сведения о пожилых больных, которым Г-КСФ вводили на 9-й или 11-й день после завершения индукционной программы 7 + 3 в дозе 5 мкг/кг в день. Оба исследования также доказали достоверное уменьшение длительности нейтропении на 4—8 дней. Ни в одном из исследований не установлено снижения частоты инфекционных эпизодов и тяжелых инфекционных осложнений (48 и 48 % в первом исследовании, 14 и 17 % в другом), не зарегистрированы различия в безрецидивной (4 и 5 % соответственно) и общей выживаемости (12 и 9 %), а также продолжительности жизни больных (5 и 9 мес соответственно).
Во французском исследовании выявлен высокий процент достижения ремиссии у пожилых, которым вводили Г-КСФ (70 по сравнению с 47), но этот эффект не отразился на показателях выживаемости. В американском исследовании обнаружены различия в длительности фебрильного периода и продолжительности использования антибиотиков. Приведенные результаты позволяют сделать вывод, что Г-КСФ можно использовать у пожилых больных без стимулирования пролиферации опухолевых клеток.
Большое исследование из Германии (521 больной первичным острым миелоидным лейкозом моложе 60 лет) продемонстрировало схожие результаты. Г-КСФ вводили на 8-й день от начала химиотерапии до завершения периода нейтропении. Результаты этого рандомизированного двойного слепого контролируемого исследования представлены в таблице.
В этом исследовании не получено увеличения процента полных ремиссий, их продолжительности, продолжительности жизни. Тем не менее достоверные различия выявлены по длительности нейтропении, числу дней лихорадки и дней антибиотикотерапии.
В другом исследовании, проведенном в Германии (187 пациентов), как и в работе французских исследователей, зарегистрировано повышение частоты достижения полных ремиссий на фоне применения Г-КСФ, который вводили на 9-й день от начала курса химиотерапии: 60 и 43 %. Продолжительность полной ремиссии и выживаемость больных в обоих исследованиях не различались. Как и во всех предыдущих исследованиях, длительность нейтропении на фоне использования Г-КСФ уменьшилась в среднем на 5 дней.
Применение Г-КСФ у больных с первичным острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) в период индукции ремиссии
Самое большое рандомизированное исследование проведено английской исследовательской группой. В него были включены 803 больных острым миелоидным лейкозом всех возрастов. Г-КСФ назначали на 8-й день от начала введения цитостатических препаратов в дозе 5 мкг/кг в день. Это, на наш взгляд, самая критичная работа, так как авторам не удалось получить статистически значимых различий ни в одном из анализируемых параметров. Данные представлены в таблице.
Авторы не отметили существенных преимуществ у больных, которым вводили Г-КСФ. Были получены данные о четкой тенденции к увеличению частоты рецидивов у больных, которым вводили Г-КСФ в период индукции ремиссии. В связи с этим, а также на основании и экономических расчетов они полагают, что использование указанного ростового фактора в программах терапии первичного ОМЛ нецелесообразно.
В феврале 2004 г. подведены предварительные итоги еще одного немецкого рандомизированного исследования по применению Г-КСФ как для «прайминга», так и для сокращения периода нейтропении во всех курсах химиотерапии, проводимых больным острым миелоидным лейкозом в течение года. Введение Г-КСФ не изменило частоты достижения полной ремиссии, не уменьшило ранней летальности, а также не повлияло на долгосрочные результаты терапии.
Таким образом, большинство исследований по применению Г-КСФ в программах индукции и консолидации острого миелоидного лейкоза выявило достоверное сокращение длительности нейтропении и отсутствие изменений в продолжительности ремиссии и жизни пациентов. В рутинной практике не следует использовать Г-КСФ при лечении острого лейкоза, однако, если речь идет о высокодозных программах, его применение вполне обосновано (5 мкг/кг в день с 1-го дня глубокой нейтропении — менее 0,1•109/л).
ГМ-КСФ, который стал первым ростовым фактором, используемым в лечении больных острым лейкозом для сокращения длительности нейтропении, в настоящее время в лечении острых миелоидных лейкозов не применяют. Этот препарат занимает свое место в программах иммунотерапии минимальной остаточной болезни с помощью дендритных клеток: индукция их пролиферации осуществляется только в присутствии ГМ-КСФ в сочетании с ИЛ-4 и фактором некроза опухоли.
