Далее остановимся на основных положениях, которые характеризуют современное состояние химиотерапии острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) у взрослых. Прежде всего следует отметить, что программа 7 + 3, которую ранее рассматривали как золотой стандарт индукционной химиотерапии ОМЛ, более таковым считаться не может, особенно если в общей стратегии лечения не предусмотрена интенсивная консолидация. Эта программа, являющаяся основой всех ныне существующих, была видоизменена, усложнена и в настоящее время представляет собой многокомпонентную систему терапии ОМЛ.
Различия между базисной и современной многокомпонентной терапией становятся очевидными при сравнении результатов ранее проведенных рандомизированных исследований по применению программы 7 + 3 и современных программ лечения.
Частота достижения полной ремиссии и безрецидивная выживаемость при проведении индукции по программе 7 + 3
* Исследования, в которые включены больные старше 60 лет
Как видно из данных, представленных в таблице, частота достижения ремиссий после проведения программы 7 + 3 в среднем составляет 58—64 %, притом что в настоящее время редко приводят показатели менее 65 %. Более того, долгосрочные результаты этих исследований также значительно уступают данным, приводимым в современных работах. Из данных, представленных в таблице, ясно, что современная индукционная терапия позволяет достичь ремиссии более чем у 70 % больных.
Следует отметить, что отечественные исследователи отмечают высокую частоту достижения полной ремиссии (75 %) у больных острым миелоидным лейкозом в возрасте до 60 лет при использовании программы 7 + 3 + 7 с идарубицином и этопозидом.
Частота достижения полной ремиссии при многокомпонентной химиотерапии
* Показатели разных ветвей рандомизации
Как отмечалось ранее, в настоящее время терапия острого лейкоза стала многокомпонентной, т. е. применяют не только различные сочетания цитостатических препаратов, но и различные составляющие постремисси-онного лечения. Так, в указанных в таблице исследованиях, помимо цитарабина и даунорубицина, использовали или тиогуанин, или этопозид, или идарубицин, или новантрон, а постремиссионное лечение включало этапы интенсивной консолидации с аутологичной ТКМ или без нее.
До сих пор остается предметом обсуждения и необходимость увеличения дозы цитарабина в индукционных программах. Однозначного ответа на этот вопрос так и не получено. Рандомизированные исследования, в которых проведена сравнительная оценка эффективности стандартных и высоких доз цитарабина в программах индукционной терапии, значительно разичаются по дизайну, поэтому определенные заключения можно делать только в рамках отдельного протокола.
Сравнительная оценка эффективности применения цитарабина в высоких дозах в индукции ремиссии при остром миелоидном лейкозе (ОМЛ)
Примечания. 1. Подчеркнуты статистически различающиеся показатели. 2. HDAC — курс цитарабина в высоких дозах; TAD — 9-дневный курс цитарабина, даунорубицина и 6-ТГ; НАМ — курс цитарабина в высоких дозах в сочетании с митоксантроном.
Так, в австралийском (ALSG) и немецком (AMLCG) исследованиях, кроме цитарабина и даунорубицина, использовали дополнительные цитостатические препараты (этопозид в ALSG или новантрон в AMLCG), а также проводили поддерживающее лечение в течение 2 лет.
В американском исследовании (SWOG) программа лечения состояла лишь из двух препаратов и была короткой (2—3 курса). Несмотря на различные терапевтические подходы, авторы этих исследований пришли к заключению, что использование высоких доз цитарабина в индукции ремиссии позволяет не столько повысить частоту достижения ремиссии, сколько увеличить безрецидивную выживаемость пациентов.
Как видно из данных, представленных в таблице, процент полных ремиссий практически не различается у больных, которым вводили цитарабин в высоких дозах, и тех, при лечении которых его не использовали. При этом лишь в одном исследовании получены статистически значимые различия по показателю ранней летальности, он выше в случае применения цитарабина в высоких дозах.
Результаты австралийского исследования по лечению острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) у взрослых больных
* Статистически значимые различия (р = 0,02)
Многие исследователи подчеркивают, что при использовании цитарабина в высоких дозах миелотоксический эффект был более значительным, что выражалось в длительной лейкопении, тромбоцитопении, а также в более частом возникновении таких осложнений, как тошнота, рвота, цитарабиновый кератоконъюнктивит. Кроме того, применение курсов консолидации в стандартных дозах после высокодозной индукционной терапии приводит к достоверно более значительной по глубине и длительности миелосупрессии, чем интенсивная консолидация после стандартной индукционной программы.
При анализе данных, представленных в таблице, обращает на себя внимание и более низкий процент достижения полных ремиссий в американском исследовании, чем в двух других, при этом складывается впечатление, что выживаемость больных в этом исследовании также ниже, чем в немецком и австралийском. Возможно, имеет значение то, что в двух последних исследованиях проводили многокомпонентную химиотерапию и длительное поддерживающее лечение, что, несомненно, представляет собой более интенсивный вариант лечения ОМЛ.
Однако различия между исследованиями не изменяют общего заключения о том, что высокие дозы цитарабина, существенно не влияя на первичные результаты лечения, достоверно увеличивают продолжительность полной ремиссии у пациентов.
Результаты индукции и долгосрочной выживаемости по данным исследования, проведенного в Великобритании (MRC-10)
Примечание. Программы химиотерапии МАСЕ (амсакрин в дозе 100 мг/м2 в/в 1 раз в день в 1 — 5-й день, цитарабин в дозе 200 мг/м2 в/в круглосуточно в 1—5-й день) и MidAC (цитарабин в дозе 1 г/м2 в/в 2 раза в день 1—3-й день, митоксантрон в дозе 10 мг/м2 в/в 1 раз в день в 1—5-й день).
Немецкие исследователи также подчеркивают, что принцип двойной индукции с применением высоких доз цитарабина и новантрона (программа НАМ), если и не позволил получить значимые различия по выживаемости у всей группы больных, существенно изменил результаты лечения пациентов с исходно неблагоприятными прогностическими признаками. Так, у больных, у которых в дебюте заболевания определялись высокое содержание ЛДГ и неблагоприятные хромосомные аберрации, процент достижения ремиссии существенно выше при использовании высоких доз цитарабина (программа TAD/HAM), чем стандартного протокола TAD/TAD — 65 и 49 % соответственно (р = 0,004). Также отмечено, что использование программ TAD/HAM способствовало значительному увеличению общей 5-летней выживаемости больных — 25 и 18 % соответственно (р = 0,012). Эти выводы свидетельствуют об очень высокой эффективности терапевтического подхода предлагаемого немецкими учеными.
Как отмечалось ранее, в ходе создания оптимальных программ лечения ОМЛ в стандартные протоколы вводили дополнительные цитостатические средства. Установлено, что введение таких препаратов, как L-аспарагиназа, винкристин, преднизолон, 5-азацитидин в классические индукционные программы не способствует повышению процента получаемых ремиссий и увеличению продолжительности жизни больных. Однако использование этопозида, по крайней мере в одном большом многоцентровом рандомизированном исследовании, привело к улучшению долгосрочных результатов.
Так, в конце 80-х годов XX в. в исследования, проведенного в Австралии, были установлены статистически достоверные различия в улучшении безрецидивной выживаемости больных в возрасте от 15 до 70 лет, которым вводили этопозид при проведении курсов индукции/консолидации 7 + 3. При этом частота достижения полной ремиссии, токсичность, общая выживаемость в двух группах (всего 264 больных) не различались.
Сравнительная оценка эффективности даунорубицина и митоксантрона в программе индукции 7 + 3
Примечание. В скобках указано число больных.
Авторы подчеркивают, что наибольшие различия в эффективности получены у пациентов моложе 55 лет. У этих больных статистически достоверно различалась и безрецидивная (18 % без этопозида и 41 % с этопозидом), и общая (16 и 24 % соответственно) выживаемость. В отличие от австралийских исследователей ученые из Великобритании не выявили различий ни по одному из показателей (достижение полной ремиссии, выживаемость) при сравнительной оценке результатов курсов DAT (даунорубицин, цитарабин, 6-ТГ) и ADE (даунорубицин, цитарабин, этопозид) у 1857 больных всех возрастов (пациенты в возрасте 15—55 лет составляли 85%). Возможно, это объясняется тем, что сравнивали не просто программу даунорубицин плюс цитарабин, а даунорубицин, цитарабин и 6-ТГ.
Исследование MRC-10 позволяет лишь сделать заключение, что в указанной программе индукции/консолидации 6-ТГ столь же эффективен, как и этопозид.
Помимо использования дополнительных препаратов совместно с даунорубицином и цитарабином, в середине 80-х годов XX г. исследователи пытались заменить даунорубицин вновь синтезированными антрациклиновыми препаратами и их аналогами: идарубицином и новантроном (митоксантроном).
Сравнительная оценка эффективности идарубицина и даунорубицина в программе индукции 7 + 3
* Статистически значимые различия.
Примечание. < 60 — включены только больные моложе 60 лет, < 60 > — включены взрослые больные всех возрастов.
Замена даунорубицина митоксантроном в программе 7 + 3 приводила к неторому увеличению частоты достижения ремиссий и их продолжительности, но все различия не имели статистической значимости. Результаты американского рандомизированного исследования по сравнительной оценке эффективности даунорубицина и новантрона в индукционной программе 7 + 3 у 200 больных представлены в таблице.
Анализ данных, представленных в таблице, позволяет сделать заключение о том, что, во-первых, новантрон достоверно не изменил ни частоты достижения ремиссий, ни их продолжительности, во-вторых, столь скромные общие результаты химиотерапии ОМЛ в данном исследовании могут лишь свидетельствовать о неадекватности и низкой интенсивности используемой общей стратегии лечения.
Следует также отметить, что выводы, полученные в середине 80-х годов XX в., о более высокой эффективности идарубицина по сравнению с даунорубицином, в настоящее время не вполне правомерны. В таблице приведены результаты ранее проведенных исследований, в которых выявлены очевидные преимущества идарубицина.
Все три исследования, указанные в таблице, — американские. Следует подчеркнуть, что дизайн этих исследований заметно уступал по интенсивности европейским программам. Также многие ученые отмечают, что в данных исследованиях исключительно низки долгосрочные результаты применения стандартной программы 7 + 3 — 10— 15 %. Кроме того, очевидна противоречивость данных: в одном исследовании выше только частота достижения полной ремиссии, в другом — продолжительность полной ремиссии и жизни, в третьем — и частота достижения ремиссии, и продолжительность жизни. Важным аргументом против однозначной трактовки результатов этих исследований в пользу идарубицина является также несопоставимость доз сравниваемых антрациклиновых антибиотиков. Считается, что дозе даунорубицина 50 мг/м2 эквивалентны 12 мг/м2 идарубицина и 10 мг/м2 ми-токсантрона.
В настоящее время проведены два исследования, в которых проведена сравнительная оценка идарубицина и даунорубицина в эквивалентных дозах в сочетании с цитарабином в стандартной дозе. В этих исследованиях использован мета-анализ (объединение данных, полученных в нескольких работах).
Сравнительная оценка эффективности идарубицина (в дозе 12 мг/м2) и даунорубицина (в дозе 50 мг/м2) в сочетании с цитарабином
* Статистически значимые различия.
Показатели, приведенные в таблице, свидетельствуют о преимуществах программы 7 + 3 с идарубицином. Однако возникает сомнение в общей эффективности протокола, поскольку 9 % общая 5-летняя выживаемость при использовании даунорубицина — явно заниженные результаты, как и 15 % при использовании идарубицина. В связи с этим достоверность полученных выводов очень сомнительна.
Во втором исследовании, в котором также использовали мета-анализ, безрецидивная выживаемость больных ОМЛ при использовании идарубицина повысилась на 20 %, иными словами, если при применении даунорубицина выживаемость составляла 20 %, то при использовании идарубицина — 24 %. Такие различия, хотя при мета-анализе они и выглядят статистически достоверными, недостаточно убедительны.
В других современных и уже рандомизированных исследованиях не удалось получить доказательств большей эффективности идарубицина или митоксантрона. В таблице представлены результаты объединенного европейского исследования EORTC-GIMEMA по лечению ОМЛ, в которое был включен 1961 больной в возрасте от 15 до 60 лет. Его задачей было сравнить эффективность даунорубицина, митоксантрона и идарубицина в рамках сложной программы, включавшей заготовку стволовых клеток крови и трансплантацию аллогенных или аутологичных гемопоэтических клеток.
Результаты общеевропейского исследования свидетельствуют, что частота достижения полной ремиссии абсолютно одинакова у больных в трех группах, при этом процент больных, которым удалось заготовить аутологичные стволовые клетки в достаточном количестве и выполнить ТКМ, существенно выше при использовании даунорубицина. При использовании программы с даунорубицином период от момента завершения индукционного лечения до выполнения аллогенной ТКМ был значительно короче. Авторы подчеркивают, что идарубицин и митоксантрон дают более выраженный миелотоксический эффект, чем даунорубицин, что значительно затрудняет и замедляет дальнейшее выполнение лечения. Возможно, отсутствие различий между тремя программами связано и с тем, что в исследовании использовали принцип многокомпонентности лечения (больным в курсе индукции вводили третий препарат — этопозид, а в дальнейшем выполняли аллогенную или аутологичную ТКМ).
Похожие результаты были получены в исследовании MRC-12, проведенном в Великобритании, в котором сравнивали эффективность даунорубицина в дозе 50 мг/м2 и митоксантрона в дозе 12 мг/м2. Оба препарата применяли в сочетании с цитарабином и этопозидом у 1856 больных. Исследователи не обнаружили различий ни по частоте достижения ремиссии (даунорубицин — 86 %, митоксантрон — 85 %), ни по общей (44 и 45 % соответственно) и безрецидивной (43 и 49 %) 5-летней выживаемости.
Более того, в другом исследовании, проведенном этой кооперированной группой, — MRC-11, посвященном изучению эффективности трех программ индукции (даунорубицин, цитарабин, 6-ТГ — DAT; даунорубицин, цитарабин, этопозид — ADE; митоксантрон, цитарабин — MAC) у пожилых пациентов, выявили преимущества в достижении полной ремиссии при использовании классической программы DAT в сравнении с программами ADE (62 и 50 % соответственно) и MAC (62 и 55 %). Причем программа ADE характеризовалась более высокой смертностью в период проведения индукционной терапии, а программа MAC — большим процентом рефрактерных форм ОМЛ.
Таким образом, современные рандомизированные исследования, основанные на многокомпонентности лечения ОМЛ, не подтверждают ранее полученные выводы о существенных преимуществах идарубицина и митоксантрона перед даунорубицином в стандартной дозе (50 мг/м2). Бесспорно, идарубицин — исключительно эффективный препарат, имеющий ряд преимуществ перед даунорубицином: более низкая кардиотоксичность, способность проникать через гематоэнцефалический барьер, отсутствие перекрестной резистентности с даунорубицином.
