В течение последних 25 лет в лечении миелодиспластического синдрома (МДС) применяется полихимиотерапия, аналогичная лечению ОМЛ. Несмотря на относительно высокую частоту полной ремиссии (ПР) при применении полихимиотерапии, разочаровывающим фактором является их непродолжительность, которая, по данным разных авторов, колеблется от 3 до 15 мес.
Продолжительность жизни больных миелодиспластическим синдромом, получивших полихимиотерапию, ниже, чем при de novo ОМЛ. Кроме того, многие исследователи указывают на более длительный период миелосупрессии, высокий показатель ранней смертности и резистентности. В таблицепредставлены некоторые результаты полихимиотерапии на основании исследований, проводившихся в 80-х годах XX в.
Недостаточная эффективность интенсивной терапии при миелодиспластическом синдроме (МДС) объясняется значительной долей больных, клетки костного мозга которых экспрессируют трансмембранный Р-гликопротеин (P-gp), кодируемый геном множественной лекарственной устойчивости — MDR1, расположенным на хромосоме 7. P-gp обладает функцией «помпы», способной выводить из клетки целый ряд веществ, включая белки, стероидные гормоны и химиопрепараты.
Гиперэкспрессия P-gp ассоциирована со сниженным накоплением бластными клетками антрациклинов. По данным P. Fenaux и соавт., исследовавших 84 больных с различными вариантами миелодиспластического синдрома, экспрессия P-gp клетками костного мозга обнаружена в 46 % случаев. При исследовании экспрессии гена MDR1 клетками костного мозга 20 больных миелодиспластическим синдромом и 50 больных первичными и вторичными ОМЛ выявлено, что при первичном ОМЛ до лечения ген MDR1 практически не экспрессируется.
Результаты применения полихимиотерапии у больных миелодиспластическими синдромами (МДС)
Авторы
Число больных
Режимы терапии
Ранняя смертность, %
ПР, %
R. Mertelsmann, 1980
45
Цитарабин + 6-тиогуанин + даунорубицин
51
Нет данных
J. О. Armitage, 1981
20
Даунорубицин + цитарабин
15
25
G. Tricot, M. A. Boogaeits, 1986
15
1) Высокие дозы цитарабина
2) Даунорубицин + цитарабин
1) Рубидазон + цитарабин
2) Высокие дозы цитарабина
50
30
C. Aul, W. Schneider, 1989
16
Цитарабин + 6-тиогуанин + даунорубицин
56
12.5
T. De Witte, 1989
14
Дауномицин или адриамицин + цитарабин
64
20
При миелодиспластическом синдроме его экспрессия составляет 20—70 %, a при вторичном ОМЛ достигает 70—100 %.
Кроме указанного механизма множественной лекарственной устойчивости, существуют другие пути выведения из клеток химиопрепаратов. Группа белков MPR (multidrug resistance associated proteins) — MPR1, MPR2, MPR3, MPR4, MPR5, MPR6, кодируемая MPR-генами, также осуществляет транспорт многих химиопрепаратов из опухолевых клеток. Частота обнаружения белка MPR1 у больных de novo ОМЛ, не получавших лечения, составляет около 30 %. На клеточных линиях, в том числе бластных клеток при ОМЛ и МДС, резистентных к действию антрациклинов, был обнаружен белок LRP (lung resistance protein), обладающий аналогичными свойствами удаления из клеток цитостатических агентов. Выведение из клеток митоксантрона, топотекана и доксорубицина связано, в частности, с белком BCRP (breast cancer resistance protein), синоним — MXR (mitoxantron resistance transporter). Высокая экспрессия мРНК BCRP была выявлена у 7 больных ОМЛ из 21, она коррелировала с высокой экспрессией P-gp.
На протяжении многих лет идет поиск возможности улучшения результатов лечения за счет преодоления резистентности опухолевых клеток к действию химиопрепаратов. Использование хинина, ингибирующего транспортную функцию P-gp, в комбинации с митоксантроном и цитарабином привело к достоверному увеличению частоты полных ремиссий и выживаемости в группе больных МДС, экспрессирующих P-gp. Частота ПР у больных, получавших хинин, составила 41 %, в то время как в группе пациентов, леченных без хинина, — 12 % при медианах выживаемости 12,5 и 6,5 мес соответственно. У больных без экспрессии P-gp эти показатели составили 40 и 43 %, а также 14 и 12 мес.
В качестве другого модулятора лекарственной устойчивости применяется циклоспорин А, поскольку он является конкурентным ингибитором P-gp. Как показало крупное исследование, при совместном применении CsA с химиотерапией, включающей даунорубицин и высокие дозы цитарабина, по сравнению с аналогичным лечением без CsA у больных ОМЛ с неблагоприятным прогнозом, в том числе после МДС, а также при РАИБ и РАИБ-Т отмечена более высокая частота ПР после первого курса лечения (38 и 26 %, р = 0,03), меньшая частота резистентных случаев (31 и 47 %, р = 0,008), увеличение показателей 2-летней безрецидивной (34 и 9 %, р = 0,03) и общей выживаемости (22 и 12 %, р = 0,046).
Еще одним ингибитором P-gp является препарат валсподар (PSC 833) — структурный аналог CsA.
В клиническом исследовании валсподара у больных ОМЛ с неблагоприятным прогнозом, включая случаи трансформации из МДС, и при бластном кризе ХМЛ препарат назначался в сочетании с даунору-бицином и высокими дозами цитарабина. При достаточно высокой частоте ПР в общей группе больных (49 %) была отмечена только тенденция к большей частоте ремиссий при гиперэкспрессии P-gp. Неудовлетворительные результаты были получены и при исследовании комбинации валсподара с химиотерапией по схеме МЕС (митоксан-трон, этопозид и цитарабин) у больных миелодиспластическими синдромами и ОМЛ с неблагоприяным прогнозом.
Результаты применения интенсивной терапии у больных миелодиспластическими синдромами(МДС)
Автор
Число больных
Заболевание
Лечение
ПР, %
Е. Estey, 1994
43
МДС, de novo ОМЛ
Высокие дозы цитарабина + флударабин
Высокие дозы цитарабина + флударабин + G-CSF (прайминг)
1) Высокие дозы цитарабина + G-CSF (прайминг)
2) Высокие дозы цитарабина + флуда-рабин+G-CSF (прайминг)
65
71
В работе проводилось сравнение результатов лечения в зависимости от наличия или отсутствия экспрессии гена MDR1. Единственным достоверно различающимся показателем эффективности была большая частота ПР у больных, ранее не получавших цитостатического лечения. В группе больных, леченных валспо-даром, по сравнению с группой не получавших этот препарат частота ремиссий составила 35 и 15 % соответственно (вне зависимости от экспрессии MDR1).
Для решения проблемы преодоления высокой смертности, обусловленной продолжительной нейтропенией после интенсивной цитостатической терапии МДС, используют G- и GM-CSF. В то же время применение G- и GM-CSF до начала и в период проведения химиотерапии может способствовать переходу клеток патологического клона из фазы G0 в фазу S — эффект прайминга, увеличивая эффективность S-фазоспецифичных цитостатиков, в том числе цитарабина. Кроме того, во многих схемах индукции и консолидации ремиссии была увеличена доза цитарабина.
С 90-х годов XX в. в большинстве схем «интенсивной» терапии стал использоваться идарубицин, обладающий большей цитостатической активностью по сравнению с другими препаратами антрациклинового ряда в отношении лейкемических клеток, обладающих свойством МЛУ. При лечении резистентных и вторичных ОМЛ, рецидивов ОМЛ, а также МДС получили распространение схемы химиотерапии с включением пури-нового аналога — флударабина. Непосредственные результаты использования разных схем интенсивной терапии приведены в таблице
Результаты рандомизированного исследования G. J. Ossenkoppele и соавт. показали большую частоту полной ремисии (ПР) среди больных миелодиспластическими синдромами, получавших лечение по схеме 3 + 7 (с даунорубицином) + G-CSF с целью эффекта прайминга, по сравнению с контрольной группой, получавшей эту же терапию без G-CSF. В первой группе частота ПР составила 61 %, во второй — 48 %.
