Моноклональные гаммапатии (иммуноглобулинопатии, парапротеинемии) представляют собой неоднородную группу заболеваний, которые характеризуются моноклональной пролиферацией клеток В-лимфоидного ряда, секретирующих иммуноглобулины.
Основной отличительной особенностью этих заболеваний является продукция моноклонального иммуноглобулина (М-компонент, М-градиент, М-протеин, парапротеин), который определяется в сыворотке крови и/или моче.
Основную часть (почти 80 %) всех иммуноглобулинов составляют IgG, которые обеспечивают все разнообразие антител к бактериям, их токсинам, вирусам и другим антигенам. Нормальные IgG представляют собой смесь из 4 подклассов: IgG1, IgG2, IgG3 и IgG4. Все типы IgG проникают через плаценту и обеспечивают пассивную иммунизацию плода. Соотношение IgG разных подклассов в парапротеине при множественной миеломе и моноклональных гаммапатиях неясного генеза не отличается от соотношения в нормальной сыворотке.
Иммуноглобулины класса А (около 20 % от всех иммуноглобулинов) содержатся в сыворотке крови, их много в секретах (кишечного и респираторного трактов, слюне, слезной жидкости, молоке). Они обладают противовирусной и антимикробной активностью, препятствуют проникновению микроорганизмов через слизистые оболочки. Иммуноглобулины класса М определяются преимущественно на поверхности В-лимфоцитов и играют основную роль на первом этапе иммунного ответа при бактериемии и вирусемии на ранних стадиях инфекции. Иммуноглобулины класса D содержатся в сыворотке в очень малых количествах (менее 1 %), их функция до сих пор неясна.
В малых количествах в сыворотке крови содержатся IgE, их содержание возрастает при аллергических заболеваниях и глистных инвазиях.
При электрофорезе нормальные иммуноглобулины, разнородные по своим свойствам, располагаются в зоне у, образуя полого поднимающееся плато на электрофореграмме или широкую полосу при иммунофиксации. Моноклональные иммуноглобулины, однородные по всем физико-химическим и биологическим параметрам, мигрируют преимущественно в зону у, редко в зону b и даже а, где образуют высокий пик или четко отграниченную полосу. До сих пор во многих странах используется метод электрофореза на ацетатцеллюлозе, который позволяет выявить наличие парапротеина, если его содержание в сыворотке превышает 7 г/л.
Моноклинальные гаммапатии [Radl J.]
Категория моноклональных гаммапатий
Характер патологии
Концентрация моноклональных иммуноглобулинов в сыворотке крови
1. В-клеточные злокачественные
а. Множественная миелома, макроглобулинемия Вальденстрема
б. Плазмоцитома (солитарная: костная и экстрамедуллярная), лимфома, хронический лимфолей-коз, болезнь тяжелых цепей
Более 25 г/л
Значительно менее 25 г/л
2. В-клеточные доброкачественные
а. Моноклональные гаммапатии неясного генеза
б. AL-амилоидоз (первичный амилоидоз)
Менее 25 г/л
Менее 25 г/л
3. Иммунодефицитные состояния с дисбалансом Т- и В-звеньев иммунной системы
а. Первичные (синдромы Wiskott—Oldrich, DiGeor-ga, Nezelof, тяжелого комбинированного иммунодефицита)
б. Вторичные (возрастные, вызванные применением иммунодепрессантов, сопутствующие онкологическим заболеваниям нелимфоидной природы, как, например, рак толстой кишки, рак молочной железы, рак простаты, и др.)
в. Перестройка иммунной системы после пересадки костного мозга
г. Антигенная стимуляция в раннем онтогенезе (внутриутробная инфекция)
Менее 2,5 г/л
Менее 2,5 г/л
Менее 2,5 г/л
Менее 2,5 г/л
4. Гомогенный иммунный ответ
а. Бактериальные инфекции
б. Аутоиммунные заболевания, такие как криогло-булинемия, системная красная волчанка, ревматоидный артрит и др.
Менее 2,5 г/л
Менее 2,5 г/л
С начала 70-х годов XX в. наиболее распространенным методом стал электрофорез в агарозе, который позволяет определить моноклональный иммуноглобулин в концентрации не менее 0,5 г/л в плазме крови, а в моче — 0,002 г/л. Для определения класса и типа иммуноглобулина применяется метод иммунофиксации с использованием моноспецифических антисывороток к тяжелым и легким цепям иммуноглобулинов. Количество парапротеина определяют методом денситометрии электрофореграмм.
Опухолевые клетки парапротеинемических гемобластозов сохраняют дифференцировку нормальных лимфоидных и плазматических клеток и способность к высокому уровню синтеза и секреции иммуноглобулина. Как при нормальном иммунном ответе, так и при патологии каждая плазматическая клетка может синтезировать и секретировать до 100 000 молекул антигенспецифического иммуноглобулина каждую минуту. На основании синтеза и секреции электрофоретически и иммунохимически гомогенного иммуноглобулина и соответствия его количества массе опухоли было показано, что малигнизированные плазматические клетки моноклональны, т. е. происходят из одного трансформировавшегося лимфоцита или плазматической клетки.
В норме внутриклеточный синтез Н- и L-цепей в клетках, продуцирующих антитела, хорошо сбалансирован. В ряде случаев в малигнизированных клонах нарушается баланс между синтезом Н- и L-цепей в сторону повышенной продукции последних. Моноклональные димеры и мономеры L-цепей, имея небольшую молекулярную массу, фильтруются почечными клубочками, затем частично подвергаются реабсорбции и катаболизму в почечных канальцах, а частично выделяются в мочу (белок БенсДжонса).
Структура Н-цепей, видимо, остается нормальной при множественной миеломе и макроглобулинемии Вальденстрема.
Злокачественные плазмоклеточные пролиферации, такие как множественная миелома, макроглобулинемия Вальденстрема, характеризуются продукцией моноклонального иммуноглобулина и определенной клинической симптоматикой. М-протеин в ряде случаев обнаруживают у практически здоровых людей. В таких случаях говорят о моноклональной гаммапатии неясного генеза (МГНГ, MGUS — monoclonal gammapaties of undetermined significance).
М-градиент можно обнаружить при некоторых синдромах и состояниях, сопровождающихся повышенной продукцией антител: при реконвалесценции после пневмонии, гепатита, а также при паразитарных инфекциях, циррозе печени, аллергических реакциях и аутоиммунных заболеваниях, после трансплантации костного мозга, при амилоидозе, саркоидозе и ряде других патологий.
Разные авторы предлагают более или менее подробные классификации моноклональных гаммапатии, но во всех классификациях выделены основные категории гаммапатии, предложенные J. Radl.
В 60—70-е годы XX в., когда использовалась методика электрофореза на ацетатцеллюлозе, моноклональную гаммапатию диагностировали у 0,7—1,2 % здорового населения. С начала 80-х годов после введения в практику более чувствительной методики — электрофореза в агаре, М-парапротеин стал выявляться у 5 % здорового населения в возрасте от 22 до 55 лет (при использовании в этой же группе электрофореза на ацетатцеллюлозе моноклональная гаммапатия зарегистрирована только у 0,33 %). Частота моноклональных гаммапатии увеличивается до 7—8 % в группе старше 55 лет и достигает 10 % в группе старше 80 лет, при этом у 80 % лиц с выявленным М-градиентом его концентрация в сыворотке очень низкая — менее 5 г/л.
По данным клиники Мэйо, из всех моноклональных гаммапатии в половине случаев выявляется моноклональные гаммапатии неясного генеза (МГНГ) (52%), у 12% больных — амилоидоз и у 33 % — злокачественные парапротеинемии: множественная миелома (19 %), вялотекущая миелома (5 %), солитарная плазмоцитома (3 %), макроглобулинемия Вальденстрема (3 %), другие типы лимфом с секрецией парапротеина (3 %). В 3 % случаев моноклональная гаммапатия сопровождает другие злокачественные опухоли.
Ключевым индикатором для диагноза злокачественной протеинпродуцирующей опухоли является высокая концентрация М-парапротеина в сыворотке крови.
Как показали исследования J. Moller-Petersen и Е. Schmidt, предположение о множественной миеломе оказалось правильным в 90 % случаев при концентрации М-парапротеина в сыворотке более 30 г/л, а предположение о МГНГ — в 90 % случаев при более низких показателях концентрации М-парапротеина.
Основные дифференциально-диагностические критерии для отличия моиоклональной гаммапатии неясного генеза от тлеющей миеломы и множественной миеломы
Могут выявляться одиночные, небольших размеров очаги поражения
Множественные литические очаги или остеопороз
Уровень b2-микроглобулина
Нормальный
Нормальный
Высокий или нормальный
Пролиферативный индекс плазматических клеток
< 1 %
< 1 %
Может быть > 1 %
Почечная недостаточность, гиперкальциемия, анемия, боли в костях, экстрамедуллярные поражения
Отсутствуют
Отсутствуют
Имеются
Таким образом, чем выше уровень М-протеина в сыворотке крови, тем больше вероятность того, что у больного развилась злокачественная опухоль с секрецией парапротеина.
Вероятность развития злокачественной опухоли связана с длительностью существования моноклональной гаммапатии. R. Kyle и соавт. (клиника Мэйо) наблюдали большую группу пациентов с моноклональными гаммапатиями. При длительности наблюдения 10 лет злокачественная трансформация произошла у 16 % больных МГНГ, 20 лет — у 33 % и при длительности наблюдения 25 лет — у 40 % больных. Риск трансформации составляет 1—2 % в год. Моноклоанльные гаммапатии неясного генеза наиболее часто трансформируется в миелому (68 %), значительно реже у пациентов с моноклональными гаммапатиями неясного генеза (МГНГ) происходит трансформация в макроглобулинемию Вальденстрема (11 %) и лимфому (8 %), еще реже — в болезнь тяжелых цепей.
В большинстве случаев моноклональные гаммапатии неясного генеза не успеют подвергнуться злокачественной трансформации, так как у 80 % пациентов с моноклональными гаммапатиями концентрация М-парапротеина в сыворотке крови значительно ниже 30 г/л, а возраст абсолютного большинства лиц с выявленной парапротеинемией превышает 40 лет.
Класс иммоглобулина, выявляемый при моноклональных гаммапатиях неясного генеза (МГНГ), в значительной степени определяет тип возможной трансформации. Риск транформации в лимфому или макроглобулинемию Вальденстрема выше у пациентов с моноклональными гаммапатиями неясного генеза (МГНГ) и продукцией IgM, в то время как моноклональная гаммапатия неясного генеза (МГНГ) с продукцией IgA или IgG чаще трансформируется в множественную миелому, AL-амилоидоз или другие заболевания, сопровождающиеся плазмоклеточной пролиферацией.
Основной врачебной тактикой при моноклональной гаммапатии неясного генеза является наблюдение за пациентом — «наблюдай и жди». Наиболее часто моноклональная гаммапатия неясного генеза трансформируется в миелому, поэтому возникла необходимость в систематизации критериев, определяющих риск такой трансформации и алгоритм наблюдения. В таблице представлены критерии, позволяющие дифференцировать моноклональную гаммапатию неясного генеза от тлеющей миеломы, при которой также используется тактика «наблюдай и жди» и от множественной миеломы, требующей назначения химиотерапии.
Кроме задачи первичной дифференциальной диагностики, существует задача определения тактики ведения пациента и предсказания возможной трансформации моноклональной гаммапатии неясного генеза.
В последние годы ряд авторов предложили различные прогностические критерии, помогающие определить алгоритм наблюдения и необходимость начала лечения.
Исследователи из MD Anderson Cancer Center (США) при многофакторном статистическом анализе показали, что наиболее значимыми прогностическими факторами являются уровень парапротеина в сыворотке крови и наличие поражения позвоночника по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ). Низкий риск трансформации был у больных с отсутствием изменений в позвоночнике по данным МРТ и уровнем парапротеина 30 г/л и менее, медиана наблюдения до прогрессирования составила 79 мес. В группу промежуточного риска были отнесены больные, имевшие либо изменения при МРТ, либо уровень парапротеина выше 30 г/л. Медиана времени до прогрессирования составила 30 мес. Высокий риск трансформации был в группе больных, имевших и изменения при МРТ и уровень парапротеина > 30 г/л; медиана до прогрессирования 17 мес.
Для больных промежуточной прогностической группы дополнительным прогностическим фактором явился тип парапротеина — IgA. При сочетании нормальной МРТ с отсутствием остальных факторов риска или наличием только одного из них медиана до прогрессирования составила 57 мес, а наличие изменений при МРТ в сочетании с одним или двумя прогностическими факторами уменьшило медиану до прогрессирования до 20 мес. Не все исследователи подтверждают неблагоприятное прогностическое значение IgA типа парапротеина.
В последние годы проводятся исследования, направленные на выявление цитогенетических изменений, которые могли бы предсказать близкую трансформацию моноклональной гаммапатии неясного генеза. Метод флюоресцентной гибридизации in situ (FISH) выявил реаранжировку 14q32 почти у половины пациентов с моноклональной гаммапатией неясного генеза, делецию хромосомы 13 обнаруживали в 2 раза реже, чем при множественной миеломе, a t(4;14) при моноклональной гаммапатии неясного генеза почти не встречалась (2 %). Корреляции этих цитогенетических изменений с клиническим течением при моноклональной гаммапатии неясного генеза выявить не удалось.
При обнаружении моноклональной гаммапатии неясного генеза и после подтверждения этого диагноза в соответствии с современными требованиями рекомендуется придерживаться следующего алгоритма наблюдения. При отсутствии жалоб у пациента в течение первого года проводят исследование уровня парапротеина каждые 3 мес и МРТ — через полгода. Если в течение 1 года нарастания уровня парапротеина и изменений при МРТ не выявлено, в дальнейшем исследование парапротеина производят 1 раз в 6— 12 мес, а МРТ — 1 раз в год.
