Влияние мутации гена ТР53 на течение и прогноз хронического лимфолейкоза (ХЛЛ)
По всей вероятности, наибольшее число исследований посвящено роли делеции короткого плеча хромосомы 17 — 17р13. Этот район является местом локализации гена ТР53 (чаще обозначается р53) — супрессора опухолевого роста, играющего большую роль в патогенезе многих опухолей. Мутации гена ТР53 обнаруживаются более чем в половине различных опухолей человека.
Кодируемый геном ТР53 белок р53 является транскрипционным фактором, который активируется при повреждениях ДНК или ошибках, возникающих в процессе репликации ДНК. При различных стрессах (например, при гипоксии) и внутриклеточных повреждениях происходят фосфорилиро-вание и ацетилирование определенных аминокислот молекулы белка р53. Это вызывает изменение активности специфических генов-мишеней, следствием чего является индукция в поврежденных клетках либо остановки клеточного цикла, либо апоптоза.
Нормально функционирующий ген ТР53, таким образом, препятствует клональной прогрессии. Благодаря своим «охранным» по отношению к геному функциям этот ген был назван «стражем генома».
В регуляции активности кодируемого геном ТР53 белка р53 принимает участие протеинкиназа, кодируемая геном ATM, поэтому активность р53 может снижаться при выпадении функции этого гена.
При хроническом лимфолейкозе (ХЛЛ), по разным данным, делеция 17р13 наблюдается в 9—15 % случаев. При делеции 17р часто обнаруживают точечные мутации во втором аллеле гена ТР53, приводящие к замене в белковой молекуле всего одной аминокислоты на другую, что, однако, ведет к инактивации этого аллеля.
Описано появление делеции 17р13 при прогрессировании болезни, иногда в сочетании с другими неблагоприятными хромосомными аберрациями — 6q21, 11q23.
Исследование роли различных хромосомных нарушений при хроническом лимфолейкозе (ХЛЛ) в группе, включившей 480 ранее не леченных больных, показало, что аберрации хромосомы 17 являются достоверно наиболее значащим признаком плохого прогноза.
Сопоставление мутационного статуса IgVH-генов с потерей активности или мутациями локализованного в районе 17р гена ТР53, проведенное у 205 больных, выявило отсутствие строгой корреляции. Однако подтверждена независимая прогностическая значимость изменений ТР53 : медиана выживаемости оказалась равной 309 мес у больных с мутациями IgVH-генов, 119 мес у больных без мутаций этих генов и всего 47 мес у больных с потерей активности или мутациями гена ТР53 вне зависимости от мутационного статуса IgVH-генов.
К. Lin и соавт. сообщили о выживаемости, равной всего 54 мес, у больных с потерей активности белка р53, в то время как в группе с неизмененной функцией этого белка медиана выживаемости не была достигнута за время наблюдения. Особенно короткой оказалась выживаемость при потере функции р53, обусловленной мутациями гена ТР53. При мутациях ТР53 медиана выживаемости составила всего 36 мес, при нарушениях функции р53, обусловленных мутациями гена ATM, — 90 мес (р = 0,003).
В нескольких работах показана низкая чувствительность к терапии при мутациях ТР53.
