Активация системы гемостаза неразрывно связана с генерализованным воспалением. Активация фактора Хагемана приводит к активации каскадных систем, включающих каскад свертывания и противосвертывания, калликреин-кининовую систему и систему комплемента. Общие активационные механизмы оказывают влияние не только на состояние внутри отдельных каскадных систем, но и мощное интегрирующее воздействие.
Провоспалительные цитокины способны активировать коагуляционный каскад с помощью тканевых факторов, снизить активность фибринолиза за счет снижения уровня протеина С и антитромбина III. В свою очередь протромбин ингибирует некоторые факторы внутреннего каскада свертывания (IXa, ХIа, ХIIа, Ха, IIа и плазмин). Активация протеина С приводит к ингибированию Va, VIIa и активатора/ингибитора плазминогена-1. Суммарный эффект этих изменений приводит к сдвигу в направлении активации коагуляционного каскада.
В свою очередь продукты, образующиеся в результате активации системы свертывания, способны активировать каскад воспаления. Например, тромбин может способствовать продукции Р- и Е-селектинов, фактор Хагемана способствует активации калликреин-кининовой системы и брадикинина, который может приводить к гипотензии и нарушению тканевой перфузии. В исследованиях у больных сепсисом было показано, что уровень антитромбина III и протеина С значительно снижаются, причем летальность с высокой степенью достоверности коррелирует с уровнем этих веществ в крови.
В настоящее время антитромбин III и активированный протеин С имеются в виде лекарственных препаратов, поэтому целесообразность их применения будет рассмотрена ниже.
Антитромбин III при септическом шоке
Применение антитромбина III у больных сепсисом и септическим шоком не рекомендуется. При проведении небольших рандомизированных плацебоконтролированных исследований было обнаружено снижение проявлений диссеминированного внутрисосудистого свертывания и количества пораженных органов у больных тяжелым сепсисом, однако достоверного снижения летальности получено не было. При проведении крупного проспективного многоцентрового плацебоконтроли-рованного исследования был еще раз подтвержден факт отсутствия снижения летальности у пациентов, получавших антитромбин III.
Активированный протеин С при септическом шоке
Применение активированного протеина С рекомендуется больным тяжелым сепсисом и септическим шоком с тяжестью состояния по шкале APACHE II > 25 баллов.
В крупном многоцентровом рандомизированном плацебоконтролированном исследовании получено достоверное снижение летальности на 6 %. Кроме положительного влияния на выживаемость больных сепсисом, у препарата выявлен побочный эффект в виде повышения (близкого к уровню достоверности) количества геморрагических осложнений. Отмена препарата приводила к прекращению кровоточивости у хирургических больных. Однако высокая вероятность геморрагических осложнений ограничивает применение препарата у больных с факторами риска развития геморрагических внутричерепных осложнений, поэтому коматозное состояние или недавние нейрохирургические операции являются относительным противопоказанием к применению активированного протеина С.
Для выяснения целесообразности применения препарата у менее тяжелых пациентов (APACHE II < 25 баллов) в настоящее время проводится крупное исследование.
Активированный протеин С (АПС) играет важную роль в воспалении, гемокоагуляции и фибринолизе. Известна способность АПС ингибировать продукцию провоспалительных цитокинов активированными моноцитами, ограничивать связывание моноцитов и нейтрофилов с поврежденными участками эндотелия. Обладая антикоагулянтной активностью за счет инактивации факторов Va и VIIa, он ограничивает образование тромбина, давая таким образом непрямой противовоспалительный эффект. Кроме того, АПС способствует повышению фибринолитической активности и снижению прилипания нейтрофилов к эндотелию сосудов.
В эксперименте на бабуинах с грамотрицательной септицемией АПС предотвращал смерть животных при введении 100 % летальной дозы Escherichia coli. После связывания АПС специфическими антителами применение сублетальной дозы микробов приводило к 100 % смерти животных. Эти результаты указывали на важную роль АПС в патофизиологии тяжелого сепсиса и привели к разработке препарата, который был назван дротрекогин-а (активированный).
В 1998 г. было начато исследование рекомбинантного человеческого АПС, получившее название PROWESS. Пациенты, вошедшие в это исследование, после рандомизации получали дротрекогин-а в дозе 24 мкг/кг в час или плацебо в виде постоянной инфузии в течение 96 ч. Оценка эффективности препарата проводилась по показателю летальности среди пациентов на 28-е сутки после начала инфузии препарата. Проспективными показателями летальности были оценка по шкале тяжести острой и хронической патологии (APACHE II), активность протеина С в крови и количество компонентов острой органной дисфункции, связанной с сепсисом, в течение 1 сут до начала инфузии препарата.
В июне 2000 г. дальнейшее включение пациентов в исследование было прекращено из-за того, что выявились достоверные различия в летальности. Так, летальность к 28-м суткам составила 30,8 % в группе пациентов, получивших плацебо, и 24,7 % — дротрекогин-а (активированный) (р=0,005). При статистическом анализе было показано, что относительный риск летального исхода снизился на 19,4 %, а вероятность выздоровления увеличилась на 38,1 %. Выявленные различия в летальности относились только к пациентам с высоким риском смерти (APACHE II > 25). Летальность в группе пациентов, получивших плацебо, составила 44 %, а в группе получивших дротрекогин-а — 31 %. У пациентов с оценкой по APACHE II <25 летальность была одинаковой в обеих группах и составила около 19 % (различия недостоверны).
Таким образом, эффективность дротрекогина-а (активированного) была доказана только для пациентов с тяжелым сепсисом с оценкой по шкале APACHE > 25 баллов. Именно поэтому препарат рекомендуется для применения у данной группы пациентов с сепсисом.
При проведении исследования PROWESS побочный эффект лечения в виде тяжелого кровотечения отмечен у 3—5 % пациентов, получивших дротрекогин, и у 2 % — плацебо (р = 0,06), что приближается, но не достигает уровня достоверных различий. Кровотечение возникало преимущественно в процессе 96-часовой инфузии препарата.
Таким образом, дротрекогин-а является первым препаратом, эффективность которого доказана в результате проспективного рандомизированного плацебоконтролированного многоцентрового исследования, удовлетворяющего современным принципам доказательной медицины. Летальность больных тяжелым сепсисом с высоким риском смерти достоверно снизилась к 28-м суткам лечения в группе пациентов, которые получали препарат.