Ангиогенез при миелодиспластических синдромах - механизмы
В последние годы большое значение в патогенезе гемобластозов, включая миелодиспластических синдромов, и солидных опухолей стало придаваться ангиогенезу — процессу формирования новых кровеносных сосудов на основе уже существующего сосудистого русла. Ангиогенез наблюдается во время эмбриогенеза, при формировании плаценты и при других физиологических процессах.
Его регуляция осуществляется рядом биологически активных веществ. К основным стимуляторам ангиогенеза относят фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) и фактор роста фибробластов (bFGF), кроме того, ангиогенной активностью обладают и другие цитокины: TNF-a, TGF-a, TGF-b, фактор роста гепатоцитов (HGF).
В одной из первых работ, посвященных изучению ангиогенеза при милодиспластических синдромах (МДС), было показано, что васкуля-ризация костного мозга — частота встречаемости микрососудов на единицу площади (MVD — micro-vessel density) — достоверно выше у больных МДС (21 ± 9 %), чем у больных лимфомой Ходжкина без поражения костного мозга (6 ± 2 %) и в группе больных инфекциями (10 + 8 %).
Аналогичные различия были получены при сравнении полей зрения с наибольшим числом сосудов («горячих точек» — «hot spot»): МДС (34 ± 13 %), контрольная группа (12 ± 4 %), больные инфекциями (19 ± 13 %). Показатель MVD и число «горячих точек» при ОМЛ (30 ±12% и 43 + 19% соответственно) были достоверно больше, чем при милодиспластических синдромах.
В дальнейшем было подтверждено достоверное преобладание числа сосудов и площади, занимаемой сосудами при милодиспластических синдромах (больные ХММЛ были исключены), по сравнению с контрольной группой больных с солидными опухолями без поражения костного мозга. Кроме того, при милодиспластических синдромах была обнаружена увеличенная концентрация VEGF, bFGF и HGF в сыворотке крови без достоверных различий между этими показателями при разных вариантах заболевания.
Исследование экспрессии VEGF клетками костного мозга больных МДС выявило его присутствие в цитоплазме миелоидных и моноцитарных предшественников во всех случаях РА (8 больных), у 3 из 6 больных РАКС, у 8 из 10 больных ХММЛ и у 16 из 22 больных РАИБ-Т, т. е. у 76 % больных МДС, в то время как в контрольной группе экспрессия VEGF отсутствовала. У этих же больных была определена экспрессия рецепторов, опосредующих действие VEGF: Flt-1 (VEGFR-1) и KDR (VEGFR-2).
Они экспрессировались при всех вариантах милодиспластических синдромов в 69 и 19 % случаев соответственно (за исключением KDR при РАКС) и отсутствовали при исследовании костного мозга в контрольной группе.
На клеточных культурах было выявлено стимулирующее влияние VEGF на образование колоний лейкемических клеток, а добавление антител, нейтрализующих VEGF, вызывало угнетение их формирования и достоверное снижение концентрации TNF-a и GM-CSF (гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора), а также существенное уменьшение уровня ИЛ-1b. Исследование культур эндотелиальных клеток костного мозга (CFU-En — колониеобразующие единицы эндотелиальных клеток) 77 больных МДС выявило достоверно большее число колоний CFU-En при РА и РАИБ, чем у здоровых лиц.
У больных РАИБ-Т рост колоний практически полностью отсутствовал. Иммуногистохимическое исследование CFU-En обнаружило наличие таких эндотелиальных маркеров, как CD31, CD105, CD106 и KDR. Их экспрессия при МДС не отличалась от экспрессии у здоровых доноров. Увеличенное образование сосудов in vitro отмечалось при РА, РАКС и РАИБ по сравнению с больными РАИБ-Т и здоровыми донорами.
Исследование ангиогенеза при милодиспластических синдромах относится к новым направлениям изучения патогенеза этого заболевания, и число работ, посвященных данной проблеме, невелико. В литературе описаны данные, противоречащие указанным выше.
Так, при ожидаемом более высоком уровне ангиогенных цитокинов и их рецепторов, а, следовательно, более высокой васкуляризации костного мозга при МДС, имеются указания не только на отсутствие различий между концентрациями в крови VEGF, bFGF и растворимого рецептора KDR (sKDR) у больных МДС и у здоровых лиц, но и о благоприятном прогностическом значении высокой концентрации VEGF и sKDR в отношении выживаемости.