Сахарный диабет развивается при недостаточном влиянии инсулина на метаболизм. Диабет 1-го типа обусловлен недостаточностью В-клеток в поджелудочной железе, тогда как 2-го типа — резистентностью к инсулину клеток-мишеней, которую невозможно преодолеть повышением высвобождения инсулина.
Образование инсулина. Инсулин синтезируется в В- (или β-) клетках островков Лангерганса. Это белок (ММ 5800), состоящий из двух пептидных цепей, связанных двумя дисульфидными мостиками; A-цепь имеет 21 аминокислоту, а В-цепь — 30.
При поступлении углеводов с пищей инсулин высвобождается в кровь, связывается с рецепторами (лигандзависимый фермент) и стимулирует захват и утилизацию глюкозы отдельными органами, в основном сердцем, жировой тканью и скелетными мышцами.
Инсулин используется в качестве средства заместительной терапии при лечении сахарного диабета.
Человеческий инсулин может производиться в достаточном количестве рекомбинантными методами.
Рекомбинантный инсулин обладает модифицированными с фармакокинетическими свойствами. Для этих аналогов инсулина важно сохранение специфичности к инсулиновым рецепторам (в частности, к рецептору ИФР-1 соматомедину С, который стимулирует пролиферацию клеток).
Контроль доставки из места инъекции в кровь. Будучи пептидом, инсулин не подходит для перорального введения. Обычно препараты инсулина вводятся п/к. Продолжительность действия зависит от скорости всасывания из места инъекции.
Виды лекарственной формы:
а) Раствор инсулина. Растворенный инсулин продается в виде стерильного нейтрального раствора, известного как регулярный инсулин или кристаллический инсулин с цинком. В экстренныхсостояниях, например при гипергликемической коме, его водят в/в (в большинстве случаев в виде инфузии, т. к. в/в инъекции обладают слишком коротким периодом действия; t1/2 из плазмы около 9 мин).
При обычном п/к введении действие проявляется в течение 15-20 мин, достигая пика через 3 ч и продолжается около 6 ч.
б) Суспензии инсулина. При введении в виде суспензии инсулинсодержащих частиц растворение и высвобождение гормона в подкожной клетчатке замедляются (инсулины пролонгированного действия). Подходящие частицы получаются путем преципитации неполярных, плохо растворимых в воде комплексов, состоящих из анионного инсулина и катионных реагентов (поликатионный белок протамин).
При наличии ионов цинка инсулин кристаллизируется. От размера кристалла зависит скорость растворения. Препараты инсулина с промежуточным периодом (NPH или изофан; Ленте) действуют в течение 18-26 ч, медленно действующие препараты (протамин цинк, ультраленте) — в течение 36 ч.
Виды аминокислотной последовательности:
а) Быстродействующие аналоги инсулина. После инъекции раствора регулярного инсулина его молекулы находятся в месте инъекции в виде гексамерных агрегатов. Только после распада на мономеры они начинают быстро диффундировать в кровоток. В инсулине лизпро заменены две аминокислоты, что приводит к снижению способности к образованию агрегатов.
Следовательно, ускоряется диффузия из места инъекции с быстрым началом и коротким периодом действия. Инсулин аспарт и инсулин глулизин обладают одинаковыми свойствами. Инъекции быстродействующих инсулинов вводятся непосредственно до еды, тогда как при использовании регулярного инсулина требуется 15-30-минутный интервал между инъекцией и приемом пищи.
б) Аналоги инсулина длительного действия. При замене большего количества аминокислот в инсулине гларгин меняется электрический заряд молекулы. Вводимый раствор растворяется при pH 4,0. Однако при тканевом значении pH он плохо растворяется в воде и выпадает в осадок. Процесс повторного растворения и диффузии в кровоток занимает примерно 1 день.
Инсулин детемир модифицирован путем добавления остатка С14 жирной кислоты, которая задерживает высвобождение из места инъекции и стимулирует связывание с альбумином. Он используется 1 или 2 раза в сутки.
Человеческий инсулин для ингаляций считается неприемлемым как врачами, так и пациентами.
