Кора надпочечников синтезирует глюкокортикоид кортизол (гидрокортизон) в пучковой зоне и минералокоргикоид альдостерон в клубочковой зоне. Оба стероидных гормона жизненно необходимы для адаптации в ответ на стрессовые ситуации (заболевание, травма или операция). Секреция кортизола стимулируется АКТГ, секреция альдостерона — ангиотензином II.
В печени кортизол активирует глюконеогенез из аминокислот и защищает организм от гипогликемии, если питание отсутствует в течение длительного времени и истощены запасы гликогена. Кроме того, он предотвращает избыточные воспалительные реакции. Альдостерон стимулирует реабсорбцию Na+, Cl- и Н2O в почках, что препятствует уменьшению объема внеклеточной жидкости.
а) Заместительная терапия преднизолоном и другими глюкокортикоидами. При недостаточности надпочечников (первичная надпочечниковая недостаточность, болезнь Аддисона) необходима замещающая терапия как кортизолом, так и альдостероном. При дефиците продукции АКТГ (вторичная недостаточность надпочечников) необходимо заменить только кортизол. Кортизол эффективен при введении внутрь (30 мг/сут, 2/3 утром и 1/3 вечером).
В стрессовых ситуациях дозу увеличивают в 5-10 раз. Альдостерон неэффективен при пероральном введении, поэтому вместо минералокорти-коида вводят флудрокортизон (0,1 мг/сут).
б) Фармакодинамическая терапия глюкокортикоидами. В нефизиологических высоких концентрациях кортизол и другие глюкокортикоиды подавляют все фазы (экссудация, пролиферация, образование рубца) воспалительной реакции. В развитии данного эффекта участвует несколько компонентов, в т. ч. изменения в транскрипции гена.
Во-первых, комплекс рецептора глюкокортикоида действует как фактор транскрипции для стимуляции экспрессии определенных противовоспалительных генов (липокортин, который ингибирует фосфолипазу А2). Во-вторых, комплекс может захватыватьдругие факторы транскрипции, которые фактически ответственны за продукцию провоспалительных белков. Это влияет на синтез нескольких белков, которые участвуют в воспалительном процессе, в т. ч. интерлейкинов и других цитокинов, фосфолипазы А2 и ЦОГ-2. В очень высокой дозе могут развиться негеномные эффекты через рецепторы, связанные с мембраной
Желательные эффекты. Как противоаллергические, иммуносупрессивные или противовоспалительные препараты глюкокортикоиды очень эффективны против нежелательных воспалительных реакций (аллергии, аутоиммунных заболеваний и т. д.).
Нежелательные эффекты. При кратковременном системном использовании у глюкокортикоидов практически отсутствуют нежелательные эффекты даже в максимальной дозе. Длительное использование, вероятно, вызывает изменения, аналогичные синдрому Кушинга (эндогенная гиперпродукция кортизола). В результате противовоспалительного действия снижается резистентность к инфекции и замедляется заживление ран. К последствиям избыточного действия глюкокортикоидов относятся:
а) повышенный глюконеогенез и высвобождение глюкозы, инсулинзависимое превращение глюкозы в триглицериды (ожирение в основном заметно на лице, шее и туловище) и «стероидный диабет» при недостаточном высвобождении инсулина;
б) повышенный катаболизм белков с атрофией скелетных мышц (худые конечности), остеопороз, задержка роста детей и атрофии кожи. К последствиям слабого, но все же заметного минералокортикоидного действия кортизола отнсосятся задержка солей и жидкости, гипертензия, отек и потеря KCI с риском гипокалиемии. При длительном применении глюкокортикоидов следует помнить о психических расстройствах, которые проявляются в основном в виде колебаний настроения от эйфории до мании.
Меры по ослаблению или профилактике ятрогенного синдрома Кушинга:
1. Использование производных кортизола с меньшей минералокортикоидной активностью (преднизолон) или без нее (триамцинолон, дексаметазон). Глюкокортикоидная активность этих синергистов увеличивается. Концентрация глюкокортикоидов, противовоспалительное и ингибирующее влияние на гипофиз по принципу обратной связи коррелируют. Синергиста с чисто противовоспалительным действием не существует. Связанных с глюкокортикоидами кушингоподобных симптомов избежать невозможно.
На рисунке ниже показана относительная активность в сравнении с кортизолом, минералокортикоидная и глюкокортикоидная активность которого соответствуют 1.0. Все перечисленные глюкокортикоиды эффективны при приеме внутрь.
2. Местное применение. При таком способе применения появляется возможность создать эффективные концентрации в месте введения без системного действия. Глюкокортикоиды, которые подвергаются быстрой биотрансформации и инактивации после диффузии из места действия, являются препаратами выбора. Следовательно, ингаляционным путем вводятся глюкокортикоиды, которые в большом количестве выводятся до попадания в общий кровоток (беклометазона дипропионат, будесонид, флунизолид или флутиказона пропионат).
Тем не менее встречаются также местные побочные эффекты: при ингаляции — кандидоз ротоглотки (свободный рост Candida в результате местной иммуносупрессии) и охриплость голоса (вероятно, из-за повреждения мышцы голосовой связки): при накожном использовании — атрофия кожи, стрии, телеангиэктазии и стероидное акне; при закапывании в глаза — катаракта и повышенное внутриглазное давление (глаукома).
3. Минимальная возможная доза. При длительном лечении вводят только необходимую дозу.
Влияние вводимых глюкокортикоидов на продукцию кортизола в коре надпочечников. Как в гипофизе, так и гипоталамусе находятся рецепторы кортизола, через которые кортизол осуществляет по принципу обратной связи подавление высвобождения регулирующих гормонов (АКТГ и КРГ). С помощью этих рецепторов кортизола регулирующие центры контролируют соответствие фактического уровня в крови заданному значению. Если уровень в крови превышает заданное значение, то выход АКТГ и, следовательно, продукция кортизола снижаются. Таким способом поддерживается необходимая концентрация кортизола.
Управляющие центры реагируют на синтетические глюкокортикоиды, так же как и на кортизол. Введение экзогенного кортизола или любого другого глюкокортикоида снижает уровень эндогенного кортизола, который необходим для поддержания гомеостаза. Уменьшается высвобождение КРГ и АКТГ (подавление высших центров экзогенным глюкокортикоидом) и, соответственно, снижается секреция кортизола (супрессия коры надпочечников). При нефизиологически высоких дозах глюкокортикоидов в течение нескольких недель уменьшаются продуцирующие кортизол участки коркового вещества надпочечников (атрофия коры надпочечников).
Тем не менее способность к синтезу альдостерона не изменяется. Если неожиданно прекратить введение глюкокортикоидного препарата, то атрофированная кора не сможет продуцировать достаточное количество кортизола и разовьется угрожающий жизни дефицит кортизола. Поэтомулечение глюкокортикоидами следует всегда отменять постепенно.
Схемы для профилактики атрофии коры надпочечников. Уровень секреции кортизола высокий ранним утром и низкий поздним вечером (циркадианный ритм). Соответственно, чувствительность к подавлению по принципу обратной связи должна быть высокой поздним вечером. Если развилась атрофия коры надпочечников или способность к синтезу кортизола (повышение в 10 раз при стрессе в сравнении с уровнем в покое) не восстановилась после постепенной отмены, необходимо ввести глюкокортикоид, чтобы компенсировать тяжелый физический стресс (большая операция).
1. Системное применение глюкокортикоидов с учетом циркадианных ритмов. Суточная доза глюкокортикоида вводится утром. Продукция эндогенного кортизола уже началась, а центры регулирования относительно нечувствительны к подавлению. В ранние утренние часы следующего дня происходит высвобождение КРГ/АКТГ и стимуляция коры надпочечников.
2. Пульс-терапия. Двойная суточная доза вводится утром через день. В промежуточный день происходит продукция эндогенного кортизола.
Недостатком обеих схем является рецидив симптомов заболевания в интервале без введения глюкокортикоида.
