Связывание лекарств с белками плазмы. Распределение лекарства при передозировке
Альбумин является наиболее важным белком плазмы, связывающим кислые лекарства. Конкуренция за участки связывания, присутствующие на альбумине, приобретает клиническую значимость для лекарств, связывающихся более чем на 80%, особенно если связывание превышает 90%. При столь высокой степени связывания любое небольшое изменение величины связанной фракции приведет к значительным изменениям величины свободной фракции, т.е. фракции, от которой зависят фармакологические эффекты.
Многие основные лекарства связываются с глобулиновой фракцией (например, с альфа-кислым гликопротеином). Интерпретация клинического значения этого взаимодействия осложняется тем, что данный белок представляет собой реагент острой фазы и его концентрация относительно быстро меняется и неодинакова у различных индивидов. Концентрация а-кислого гликопротеина повышается с возрастом, при воспалительных заболеваниях и остром патологическом стрессе.
При передозировке выбор наиболее подходящей среды для определения концентрации лекарства зависит от его химических свойств. Кислые лекарства концентрируются в плазме, поэтому кровь является наиболее подходящей средой для определения их концентрации. Основные лекарства, независимо от пути их введения, целесообразно определять в просвете желудка. Диффузия основных лекарств в желудке приводит к почти полной их ионизации в этой среде. Если градиент концентрации остается постоянным, основные лекарства концентрируются в желудке до тех пор, пока не возникнет равновесие распределения неионизированной фракции. Прием бикарбоната для подщелачивания мочи может увеличить длительность действия амфетамина. В результате такого подщелачивания возрастающая фракция амфетамина в моче присутствует в неионизированной форме и быстро реабсорбируется через люминальную поверхность почечных канальцев.
Анатомические и физиологические факторы, способствующие дифференциальному распределению лекарств. Анатомическая и биохимическая природа гематоэн-цефалического барьера влияет на способность лекарственных веществ проникать в головной мозг. Диффузия из капилляров мозга жестко ограничена клеточными зонулами; они усиливают барьерный эффект на пути диффузии лекарств в мозг. Однако существуют 4 области мозга, где этот барьер отсутствует: гипофиз, эпифиз, дно 4-го желудочка мозга и капилляры хориоидеи.
Хориоидея содержит также транспортеры, удаляющие заряженные молекулы из спинномозговой жидкости (СМЖ). В норме СМЖ не содержит белков, поэтому концентрация лекарства в СМЖ сходна с концентрацией свободного лекарства в крови.
Все лекарства проходят через плаценту и поступают в материнское молоко (если не доказано обратное). Лекарства диффундируют через плаценту, однако равновесие между матерью и плодом устанавливается медленнее вследствие ограниченного плацентарного кровотока. Если не доказано обратное, следует полагать, что все лекарства проходят через плаценту и поступают в материнское молоко. Клиническое значение присутствия лекарств в плаценте и молоке следует оценивать индивидуально для каждого препарата.
