Факторы влияющие на распределение лекарств. Фармакокинетическое пространство
Анатомические и физиологические факторы, способствующие дифференциальному распределению лекарств. Анатомическая и биохимическая природа гематоэн-цефалического барьера влияет на способность лекарственных веществ проникать в головной мозг. Диффузия из капилляров мозга жестко ограничена клеточными зонулами; они усиливают барьерный эффект на пути диффузии лекарств в мозг. Однако существуют 4 области мозга, где этот барьер отсутствует: гипофиз, эпифиз, дно 4-го желудочка мозга и капилляры хориоидеи.
Хориоидея содержит также транспортеры, удаляющие заряженные молекулы из спинномозговой жидкости (СМЖ). В норме СМЖ не содержит белков, поэтому концентрация лекарства в СМЖ сходна с концентрацией свободного лекарства в крови.
Все лекарства проходят через плаценту и поступают в материнское молоко (если не доказано обратное). Лекарства диффундируют через плаценту, однако равновесие между матерью и плодом устанавливается медленнее вследствие ограниченного плацентарного кровотока. Если не доказано обратное, следует полагать, что все лекарства проходят через плаценту и поступают в материнское молоко. Клиническое значение присутствия лекарств в плаценте и молоке следует оценивать индивидуально для каждого препарата.
Фармакокинетическое пространство
Фармакокинетическое пространство, в котором распределяется вещество, определяют как условный объем распределения. Условный объем распределения — это не анатомическое, а рассчитанное пространство. Его расчет основан на величине введенной дозы лекарства и его концентрации в плазме. Для некоторых молекул (например, этанола) условный объем распределения приближается к общему содержанию воды в организме (примерно 70% массы тела у взрослых молодых людей, не страдающих ожирением).
Это может показаться неожиданным, т.к. этанол растворим в липидах и соответственно ожиданию должен распределяться и в воде, и в липидах. Поскольку вода занимает в организме наибольшее пространство, большая часть принятого внутрь этанола остается в общем объеме воды тела. Некоторые лекарства имеют условный объем распределения, значительно превышающий объем крови. Такие лекарства обычно являются основаниями, и их высокий условный объем распределения обусловлен обширным связыванием с тканями.
В этих условиях почти вся введенная доза депонируется вне кровотока. Исследования на животных показали, что основные вещества часто локализуются в специфических органах (например, концентрация антивирусного препарата амантадина в печени, легких и почках в несколько раз выше, чем в крови).
Как место действия лекарства, так и масса ткани, где оно концентрируется, представляют собой факторы, которые необходимо учитывать при оценке клинического значения локализации лекарства. Сердечный гликозид дигоксин концентрируется в мышцах, и его условный объем распределения значительно превышает массу тела. Следовательно, доза дигоксина, необходимая для создания терапевтической концентрации в плазме, зависит от соотношения мышечной массы и общей массы тела.
Кроме того, требуется несколько часов для установления равновесия между кровью и мышцами. Таким образом, концентрацию дигоксина в плазме непросто соотнести с терапевтическим ответом, если равновесие не достигнуто.
