Молекулярная биология. Открытие новых лекарственных препаратов
Молекулярная биология играет важную роль в развитии молекулярной фармакологии. Достижения молекулярной биологии оказывают большое влияние на фармакологию. Техника связывания лиганда позволяет локализовать и идентифицировать молекулярные мишени, проводить их очистку и устанавливать аминокислотную последовательность. Это дало возможность клонировать гены молекулярных мишеней и определить генетический код, ответственный за структуру аминокислот, и путем сравнения установить связи между группами молекулярных мишеней.
Идентификация ДНК-кода для молекулярных мишеней облегчает непосредственный доступ к мРНК, несущей информацию, которая в итоге соответствует данным об экспрессии молекулярных мишеней. Эти сведения очень схожи с классической теорией рецепторов, определяющей специфическое связывание препаратов. В то же время появлялись данные о внутриклеточных механизмах трансдукции комплекса препарат-рецептор в тканевый ответ. Развитие молекулярной биологии определило третью фазу понимания молекулярных мишеней и механизмов действия лекарств.
Открытие новых препаратов
Методики разработки новых препаратов во многом (но не полностью) зависят от техник молекулярной биологии. Фармакология — это наука о лекарственных веществах и их действии на организм. Следовательно, фармакология также является важной частью процесса разработки препаратов. Многие новые средства были открыты фармацевтическими компаниями, которым необходимо постоянное увеличение ассортимента для обеспечения экономического выживания. Техники молекулярной биологии способны произвести чистые формы целевых биомолекул, с которыми могут взаимодействовать потенциальные препараты.
Эти молекулярные мишени впоследствии могут быть объединены в удобные системы, указывающие на то, являются ли лиганды агонистами или антагонистами. Из-за большого количества потенциальных лигандов, которые могут быть быстро определены, технику такого типа называют высокопроизводительным скринингом (ВПС). Современный ВПС позволяет изучить до 100 тыс. химических соединений в день, т.е. миллионы соединений природного или синтетического происхождения могут быть исследованы относительно связывания и активации целевых молекул. Данная техника лучше всего применима к рецепторам гормонов и нейромедиаторов, хотя ее также используют для ферментов ионных каналов и других молекулярных мишеней.
Кроме большого количества существующих «библиотек» лигандов есть потребность в быстрых методах синтеза новых соединений. Достижения синтетической органической химии (например, комбинаторной химии) позволяют производить большое количество соединений, соответствующих требованиям ВПС. Более того, техники ВПС также используют для изучения потенциальных препаратов с желаемыми фармакокинетическими характеристиками.
Комбинации систем ВПС позволяют определять соединения, действующие на изученные молекулярные мишени с достаточной эффективностью, селективностью и подходящими фармакокинетическими параметрами, в результате их фармакотера-певтический потенциал может быть изучен непосредственно у человека.
Однако оптимизм по поводу того, что данный подход позволит разработать новые препараты для каждого заболевания, должен быть подтвержден результатами. Трудность состоит в том, что почти никогда нет полного представления о роли доступных молекулярных мишеней в физиологии и патологии и о комплексном воздействии на гомеостаз каскадов клеточных реакций, инициируемых ими.
Таким образом, пока молекулярно-биологический подход в фармакологии обеспечивает быстрые пути разработки препаратов, надежные методы оценки терапевтического потенциала новых препаратов требуют функционального анализа действия препаратов в культуре ткани, системах органов и организме в целом (включая животные модели с целевой патологией). Кроме того, организм представляет собой интегральную единицу, которая значительно больше, чем сумма ее частей.
