Длительность действия необратимых антагонистов. Модель эффективности лекарств Стивенсона
Необратимые антагонисты характеризуются антагонизмом, который сохраняется, несмотря на исчезновение свободного антагониста. Необратимый антагонизм, производимый таким препаратом, меньше при наличии высоких концентраций агониста, инкубируемого с антагонистом.
После открытия необратимых антагонистов их эффекты на кривой доза-ответ оказались неожиданными, поскольку ранее фармакологи предполагали, что ответ на препарат прямо пропорционален [AR]. Необратимые антагонисты вызывают необратимое подавление ответов на агонисты в соответствии с уменьшением доли доступных рецепторов. Однако при этом часто не происходит заметных изменений Еmах. Наличие большего числа рецепторов, чем необходимо для достижения максимального ответа, часто называют резервом рецепторов.
Резерв рецепторов указывает, что А50 (значение [А] для 50% ответа) меньше, чем КА ([А] для оккупации 50% рецепторов). Отношение КA/А50 отражает резерв рецепторов. Этот параметр варьирует у агонистов, действующих на один и тот же рецептор. Следовательно, изменение резерва рецепторов у родственных аналогов агонистов является еще одной характеристикой рецепторов. Резерв рецепторов также определяется типом ткани, например активация нескольких доступных рецепторов может привести к максимальному клеточному или тканевому ответу вследствие заметной амплификации активируемых рецепторами сигнальных путей.
Простейшее и общепризнанное объяснение различий между агонистами (что называют внутренней эффективностью) состоит в том, что только определенная конформация комплекса AR (AR) является активной и вызывает ответ. Агонисты с низкой внутренней активностью (А50 близка к КА при небольшом резерве рецепторов), включая частичные агонисты, формируют AR с небольшим количеством форм AR, в то время как агонисты с высокой внутренней активностью (А50 < КА) формируют AR в основном в форме AR.
Простая модель эффективности, введенная Стивенсоном, удобна для понимания того, как могут получаться результаты, приведенные на рисунке. Предположим, что AR вызывает импульс (S), пропорциональный [AR], и что ответ (Е) — это функция S, которая не бесконечна. В этом случае: S = е [AR]/[Rt], где е — константа пропорциональности, называемая эффективностью, которая может изменяться у разных агонистов, и Е = E'S/(1 + S), где Е — эффект, Е' — гипотетический максимум, который возникает при бесконечном S.
Если агонисты во фракции (f) AR, являющейся активной конформацией (AR), различаются, е будет пропорциональна f. Если е бесконечна, то она будет пропорциональна [Rt] (или q[Rt], если не все рецепторы действующие). Внутренняя эффективность равна e/Rt.
На основе данной модели можно проводить сравнение агонистов относительно значений е, что равносильно внутренней эффективности. Трудность состоит в том, что реальные значения е зависят от взаимосвязи между предполагаемыми Е и S, а это может быть и не типично для любой системы трансдукции.
