Значение отношения доза-ответ в разработке лекарств. Выявление новых молекулярных мишеней лекарств
При разработке и изучении лекарств основная цель состоит в классификации их по биологическим системам, на которые они действуют, и по взаимодействию с молекулярными мишенями: являются ли они агонистами, частичными агонистами, полными обратными агонистами, конкурентными или неконкурентными, обратимыми или необратимыми антагонистами. Подход состоит в измерении эффектов лекарств на различные ферментные системы и культуры ткани, содержащие различные типы молекулярных мишеней.
Так, соединение может быть определено как H1-агонист (1-й тип гистаминового рецептора), если оно действует так же, как гистамин, и его действие ингибируется конкурентным антагонистом Н1-рецепторов. Неустановленное активное вещество в ткани является адреналином, если его эффективность равна таковой адреналина в препаратах, содержащих различные количества адренорецепторов, и подходящий конкурентный антагонист сдвигает кривую доза-ответ неизвестного агента так же, как и кривую доза-ответ адреналина.
Если лекарство или химическое соединение обладает эффектами, которые не могут быть объяснены воздействием на известные рецепторы, то можно обнаружить новые рецепторы, и если это соединение встречается в ткани, это может быть новый аутакоид. Подобные исследования привели к пониманию действия большинства лекарств, открытию эндогенных трансмиттеров и их рецепторов.
До сих пор при фармакологических исследованиях принято определять эффекты лекарств in vitro путем измерения специфических ответов препаратов гладкомышечных органов, таких как участок кишечника, артерии, вены, мочевой пузырь или уретра и т.п. Такие ткани обычно отвечают на различные агенты сокращением или расслаблением, их ответ коррелирует с концентрацией, быстро возникает и исчезает при добавлении или удалении лекарства.
Таким образом, можно быстро определить взаимосвязь концентрации и ответа и ее изменение другим лекарством. Биохимический ответ на лекарство (накопление или расход вторичных мессенджеров) часто может служить более точной мерой действия лекарства и необходим в случаях, когда исследуемое лекарство действует на молекулярные мишени, которых нет в препарате ткани, что позволяет легко получить заметный физический ответ.
Появление теории рецепторов (предположение о том, что препарат взаимодействует со специфической мишенью для инициации эффекта) в начале XX в. породило интерес к структурной и функциональной идентификации молекулярных мишеней. В конце XX в. для определения и идентификации молекулярных мишеней и их функций использовали косвенные методы. В частности, существование групп рецепторов и их подтипов могло быть показано с помощью сходных ответов различных тканей на действие разных агонистов, ингибирования этих ответов обратимыми и необратимыми антагонистами и изменения физических условий, таких как температура.
Так были успешно выявлены основные известные классы рецепторов, нейромедиаторов и гормонов. Выявление других молекулярных мишеней, таких как ферменты, значительно проще, поскольку им присуща внутренняя биологическая активность.