Конкурентные антагонисты эндогенных агонистов. Закон Шильда
Как и при связывании, обратимые конкурентные антагонисты вызывают параллельный сдвиг вправо графиков Е (эффект) против log[A], где А — агонист. Такая связь автоматически образуется из уравнения: [AR] = [Rt] [А]/([А] + КА (1 + [С]/Кс)).
При любом соотношении между Е и [AR] ингибирующий эффект конкурента (К) при любой [А] всегда будет расти и уменьшаться при увеличении [А] и фактора (1 + [C]/Kc), равного отношению доз (DR). Другими словами, ингибирование заметно при любом уровне ответа и Еmах не уменьшается. Существует простой способ проверить, соответствуют ли экспериментальные данные теории. Поскольку DR - 1 = [С]/Кс, следовательно: log(DR - 1) = log[C] - logKc.
Данное уравнение носит название «закон Шильда». Согласно закону Шильда, пересечение log10 (DR - 1) = 0 (где DR = 2) является значением Кс. По аналогии с измерением рН отрицательный log10 Кс является рА2.
В некоторых случаях уравнение (DR - 1) = [С]/Кс не подходит для агонистов, даже если антагонисты полностью конкурентны и вызывают сдвиг вправо. Отклонения от этого уравнения могут быть в случае, когда рецептор несет больше одного связывающего центра для агониста и активируется только при связывании двух и более молекул агониста. Примером такого феномена является никотиновый рецептор к ацетилхолину в скелетных мышцах.
Не все лекарственные препараты изменяют связывание агонистов конкурентным образом, прежде всего из-за того, что рецептор содержит более одного центра, распознающего лекарство, и связывание в одном центре изменяет аффинитет другого. Такой тип взаимодействия называют «аллостерическим взаимодействием», которое при экспериментальном насыщении рецепторов на 50% максимального связывания определяется как D50b (KD) и постоянно варьирует между двумя пределами.
Одним пределом является отсутствие аллостерического агента, а другим — наличие практически полного связывания всех рецепторов с аллостерическим агентом. Если антагонист связывается подобным образом, он считается неконкурентоспособным.
Другой теоретической моделью является связывание антагониста только с одним комплексом лекарство-рецептор (DR). Оно имеет место в случае, когда связывание D вызывает изменение конформации рецептора таким образом, что он может связываться с антагонистом. В этом случае антагонист обозначают как неконкурентное лекарство (U). Вследствие динамики взаимодействия между лекарством (D), неконкурентным лекарством (U) и рецепторами сродство рецептора к лекарству D увеличивается в присутствии U.
Это обычно происходит из-за того, что форма DR не может существовать и DRU прежде должен диссоциировать на DR и U до образования свободной формы R. В итоге D заключено в форме DRU.
