Калий и сердечные гликозиды. Ингибиторы фосфодиэстеразы для лечения сердечной недостаточности
Токсичность сердечных гликозидов изменяется под влиянием К+ в крови. Токсичность сердечных гликозидов усиливается под влиянием гипокалиемии (которая может быть связана с применением диуретиков или вторичным альдостеронизмом). Сердечные гликозиды и ионы К+ конкурируют за общие участки связывания на Na+/K+-ATФa3e. Гипокалиемия повышает связывание сердечных гликозидов с ферментом, тем самым усиливая в равной степени и фармакологическую активность, и токсические эффекты.
Для устранения токсических эффектов сердечных гликозидов используют следующие методы:
• дополнительное пероральное введение К+ с целью повышения концентрации К+ в сыворотке;
• применение антиаритмических средств (прокаи-намид, фенитоин) для устранения вызванной сердечными гликозидами аритмии;
• применение моноклональных антител, связывающих сердечные гликозиды;
• введение антиген-связывающего фрагмента Fab, полученного из антител, специфичных к дигоксину, при интоксикации, угрожающей жизни пациента. Высокая аффинность сердечных гликозидов к антителам предотвращает связывание с Na+/К+-АТФазой, и лекарство выводится из сосудистой системы.
Хотя перечисленные методы в состоянии устранить токсические явления, вызванные сердечными гликозидами, их можно ослабить или предотвратить, проводя мониторинг концентрации электролитов и сердечных гликозидов в крови. Очень важным фактором риска развития интоксикации под влиянием дигоксина является функция почек. Поскольку дигоксин экскретируется в неизмененном виде главным образом почками, для пациентов с почечной недостаточностью дозу дигоксина рассчитывают соответствующим образом.
Ингибиторы фосфодиэстеразы для лечения застойной сердечной недостаточности
Ингибиторы фосфодиэстеразы (ФДЭ) применяют для лечения пациентов с ЗСН, не поддающейся терапии другими лекарственными средствами. Изоформа ФДЭ-3 обнаруживается в гладких мышцах миокарда и сосудов. Ингибирование деградации цАМФ приводит к повышению содержания цитозольного Са2+.
Существуют многие тканеспецифичные изоформы ФДЭ. Такие ингибиторы, как инамринон (известный как амринон), милринон и веснаринон, представляют собой дипиридины, повышающие уровень цАМФ путем ингибирования ФДЭ-3. Это подавление приводит к более длительному притоку Са2+ в течение сердечного потенциала действия и повышает сократимость. Расщепление цАМФ ингибируется также в гладких мышцах артерий и вен, вызывая заметное расширение сосудов.
Ингибиторы ФДЭ увеличивают минутный объем сердца, снижают давление заклинивания в легочных капиллярах (непрямое измерение давления в левом предсердии и вероятность отека легких) и уменьшают общее периферическое сопротивление, не вызывая каких-либо существенных изменений частоты сердцебиений или артериального кровяного давления.