Взаимодействие лекарств с калиевыми каналами. Транспорт ионов в клетках
При открытии К+-селективных ПЗК (К+-каналы) происходит генерация тока ионов из клетки (гиперполяризация). Существует множество типов К+-каналов, которые различаются по структуре, характеристикам открывания и закрывания, сродству к лекарствам и находятся в разных органах и тканях, что потенциально важно для терапевтических средств, направленных на специфические ткани и заболевания. Идентифицировано как минимум шесть различных типов К+-каналов (со значительными структурными отличиями).
Каждый из типов включает несколько подтипов (К+-каналы с незначительными структурными вариациями). Обычно одна ткань содержит несколько разных К+-каналов (например, распознано более десяти типов К+-каналов в сердце).
Номенклатура токов ионов К+, связанная с разными каналами, сложна, т.к. в большой степени определяется тканью, в которой наблюдаются эти токи. Например, в сердце происходит быстрый Са2+-независимый кратковременный ток ионов К+ наружу (называемый Itol), а в нервной ткани — ток К+ (IA), хотя каналы, ответственные за эти токи, одинаковы. Номенклатура К+-каналов основана на типе гена, структуре белка и характеристике потенциала (Kv-каналы).
К+-каналы и связанные с ними токи варьируют в зависимости от потенциала и времени. Существуют заметные различия между разными токами ионов К+ в зависимости от потенциала и времени. Например, замедленный быстрый выпрямленный ток К+ (IKr) активируется деполяризацией, а входящий выпрямленный ток К+ (IKr) — гиперполяризацией и не проявляет времязависимой инактивации. В сердце смешение свойств разных К+-каналов ведет к необычной форме действия потенциала миокарда.
В научной литературе по ионным каналам основное внимание уделяется катионным каналам (Na+, Са2+, К+), но существуют и потенциал-зависимые каналы для анионов, например О". СКканалы обнаруживаются как в периферической нервной системе, так и в центральной. Существуют и другие ионные каналы со своими особенными характеристиками, некоторые из которых неселективны в отношении одного определенного иона. Например, канал, ответственный за funny-токи (If) в сердце, открывает ток и Na+, и К+.
Во всех клетках постоянно регулируются внутренние концентрации ионов, а также таких молекул, как сахара, нуклеиновые кислоты и аминокислоты. Их проход через клеточные мембраны происходит за счет молекул-переносчиков, независимых от энергии (транспортеры, симпортеры и антипортеры) и зависимых от энергии насосов. Все они представлены ориентированными белками, слабо связывающимися с одним или несколькими ионами или молекулами. Связывание изменяет конформацию белка, и он переходит из состояния покоя в активированное состояние.
Изменение конформации переносит субстрат через мембрану. В насосах изменение конформации превращает белок в фермент, который в норме гидролизует АТФ (зависимость активности от энергии), а гидролиз АТФ необходим для насоса, чтобы перенести субстрат. Насосы и переносчики могут быть молекулярными мишенями для определенных лекарств. В книге для обозначения энергонезависимых переносчиков использованы особые значки и насосов.
