Энергозависимые насосы клеток. Влияние лекарств на ферменты
Энергонезависимыми переносчиками называют транспортеры (переносят один тип иона или молекулы в одном направлении), симпортеры (переносят два и более ионов или молекул в одном направлении) или антипортеры (замещают один или несколько ионов или молекул на другие). Примером антипортера является Nа+/Са2+-обменник, который в норме вытесняет ионы Са2+ из клетки в обмен на ионы Na+ (соотношение обмена — три Na+ на один Са2+).
Не существует терапевтических средств, которые прямо воздействуют на эту мишень, хотя препараты наперстянки модулируют ее активность непрямым образом.
Энергозависимые переносчики называют насосами. Они представляют собой ферменты, которые благодаря своей локализации и ориентации в клеточной мембране обладают способностью транслоцировать ионы и другие молекулы через центральную пору за счет последовательности конформационных изменений, которые происходят при ферментном гидролизе АТФ (другие ферменты, не обладающие этими свойствами, представляют другой класс молекулярных мишеней, описываемый далее).
Nа+/К+-зависимая аденозинтрифосфатаза представляет собой мембранный насос с четко установленными характеристиками. Действие этого насоса заключается в предотвращении накопления ионов Na+ в нервных и мышечных клетках и усилении потери К+, что, наоборот, происходит вследствие открытия и закрытия ионных каналов, генерирующих электрическую активность в этих клетках.
Как только начинается накопление Na+, открывается Na+-канал (потенциал действия), Nа+/К+-зависимая аденозинтрифосфатаза (АТФаза) переносит Na+ через мембрану во внеклеточную жидкость в обмен на ионы К+ из внеклеточной жидкости. Стехиометрия этого насоса характеризуется обменом двух Na+ на три К+, следовательно, этот насос является электрогенным. Энергия поставляется за счет гидролиза АТФ. Этот насос — молекулярная мишень для препаратов наперстянки.
В организме содержится большое количество ферментов, каждый из которых является потенциальной молекулярной мишенью для лекарств.
Лекарства могут либо имитировать натуральный субстрат фермента (связывание с субстратом активного центра фермента), либо связываться с аллосте-рическим центром. Обычно такое молекулярное действие приводит к снижению активности фермента.
Ингибирование фермента имеет характеристики, сходные с рецепторным антагонизмом.
Лекарства, которые связываются с ферментом в связывающем центре, обычно являются конкурентными ингибиторами (по аналогии с конкурентными антагонистами — лекарствами, связывающимися с рецепторами конкурентным образом). Однако другие лекарства связываются в других центрах. Это может вести к подавлению фермента через аллостерические механизмы или посредством разрыва биохимической целостности фермента, что соответствует неконкурентоспособному и неконкурентному рецепторному антагонизму.
