Лекарства, действующие на рецепторы, вызывают широкий спектр тканевых и системных ответов по двум причинам. Во-первых, на разных тканях находятся различные рецепторы. Во-вторых, различным типам рецепторов присуща разная структура и, соответственно, функция, поэтому клеточный ответ на активацию рецептора (трансдукция) значительно варьирует в зависимости от структуры рецептора. Выделяют четыре типа рецепторов, которые отличаются кинетическими характеристиками:
Тирозинкиназные рецепторы и РСК отличаются от остальных тем, что для проявления клеточного ответа они не требуют клеточной трансдукции компонентов при активации агонистом, поэтому молекула рецептора играет большую роль, чем молекулярное звено между лекарством и трансдукцией. Тирозинкиназный рецептор — в действительности мембраносвязанный фермент, который «включается» агонистом. РСК — специфический ионный канал, который структурно отличается от потенциалзависимых каналов, регулируемых лекарством или нейротрансмиттером, тем, что он присоединяется к высокоспецифическому лиганд-связывающему центру, а не к специфическому потенциалчувствительному участку. В РСК лиганд-связывающий центр и канал являются функционально различными участками одной молекулы. РСК также называют лиганд-зависимым ионным каналом. Приведенная классификация удобна, поскольку рассматривает тирозинкиназные структуры и РСК как рецепторы.
G-белок-связанные рецепторы
G-белки являются компонентами трансдукции. Рецепторы, связанные с G-белками, локализованы на клеточной мембране и состоят из 7 трансмембранных спиралей (I—VII).
В отсутствие агониста рецептор связан с G-белком, что удерживает рецептор в неактивной конформации. Сам по себе G-белок — это комплекс трех субъединиц (а, бета и у). Когда рецептор находится в состоянии покоя, три субъединицы G-белка и гуанозиндифосфат (ГДФ) прочно связаны с альфа-субъединицей G-белка. Связывание агониста приводит к конформационным изменениям рецептора, что, в свою очередь, вызывает конформационное изменение G-белка, ведущее к диссоциации ГДФ от альфа-субъединицы. Это инициирует последовательность реакций и способствует трансдукции G-белок-связанного рецептора, которая описывается далее.
Из компонентов трансдукции, непосредственно связанных с G-белками, наиболее распространенным в организме является аденилилциклаза. Циклический нуклеотид цАМФ синтезируется из аденозинтрифосфата (АТФ) ферментом аденилилциклазой. цАМФ обладает различными биологическими эффектами.
цАМФ оказывает действие на энергетический обмен, клеточную дифференцировку, функцию ионных каналов и сократительные белки
цАМФ фосфорилирует внутриклеточные белки (чаще ферменты) через воздействие цАМФ-зависимых протеинкиназ. Эти протеинкиназы активируют цАМФ и фосфорилируют аминокислоты серии и треонин, используя АТФ как источник фосфора. Результат фосфорилирования состоит в:
• активации гормон-чувствительных липаз;
• инактивации гликогенсинтазы;
• активации фосфорилазкиназы и превращении неактивной фосфорилазы в активную, что приводит к ускорению липолиза, снижению синтеза и ускорению распада гликогена;
• активации Са2+-каналов L-типа и саркоплазматического ретикулума в сердечных клетках за счет фосфорилирования, что увеличивает выход кальция.
