Антиаритмические средства III класса. Бретилий и амиодарон
Антиаритмические эффекты лекарственных средств класса III связаны с увеличением продолжительности потенциалов действия. Увеличение продолжительности потенциалов действия сердца антиаритмическими средствами класса III проявляется на ЭКГ удлинением интервала QT. Это ведет к подавлению re-entry, хотя может усилить РПД (см. ранее). Таким образом, возможны и анти-, и проаритмические эффекты в зависимости от механизма возникновения аритмии (РПД или re-entry). Бретилий, амиодарон, соталол (являющийся также В-блокатором), d-соталол (не В-блокатор) и дофетилид относят к препаратам класса III.
Бретилий — самое старое, но наименее эффективное средство класса III. Его адренергические нейронблокирующие эффекты свидетельствуют об отсутствии молекулярной избирательности и объясняют его побочные эффекты, например гипотензию.
Амиодарон был предложен в качестве коронарного вазодилататора, а его антиаритмические эффекты были обнаружены случайно. Хотя амиодарон обычно относят к антиаритмическим средствам класса III, он также блокирует Na+- и Са2+-каналы и в некоторой степени а-адренорецепторы. Он способен снижать экспрессию В1-адренорецепторов в миоцитах сердца, однако прямо с этими рецепторами не взаимодействует. Такое отсутствие селективности означает, что его молекулярные механизмы действия неясны и классификация его как препарата класса III вызывает сомнения. При в/в введении действие наступает довольно быстро (в течение 1 час), однако при пероральном применении его следует назначать по крайней мере за 3 нед до появления ожидаемого терапевтического эффекта. Т1/2 амиодарона очень длителен (> 50 сут), в связи с чем невозможно быстро повлиять на действие препарата путем изменения дозы.
Показано, что амиодарон эффективен в случае предсердных и желудочковых аритмий. Он намного эффективнее хинидина, препарата класса II, а также верапамила и дигиталиса подавляет пароксизмальную наджелудочковую тахикардию, связанную с синдромом Вольфа-Паркинсона-Уайта. Его эффективность при наджелудочковой тахикардии повышается при использовании в комбинации с дигоксином, хотя необходимо соблюдать осторожность, т.к. концентрация дигоксина в сыворотке быстро повышается в результате лекарственного взаимодействия.
Сочетание с антиаритмическими средствами класса IV может оказаться благоприятным при лечении тяжелой наджелудочковой тахикардии, однако необходимо принять меры, чтобы избежать АВ-блокады. Амиодарон способен предотвращать внезапную сердечную смерть, но побочные эффекты делают его длительное применение опасным. Одно из преимуществ амиодарона перед бета-блокаторами — отсутствие противопоказаний для пациентов с общими заболеваниями, например астмой, диабетом, заболеванием коронарных артерий или почечной недостаточностью. В настоящее время амиодарон — наиболее распространенное антиаритмическое средство при жизнеугрожающих желудочковых аритмиях.
Клинические исследования с участием реанимированных и переживших фибрилляцию желудочков пациентов показали, что амиодарон уступает автоматическому имплантируемому дефибриллятору по показателю 3-летней выживаемости. В более позднем исследовании с участием пациентов с дилатационной кардиомиопатией применяли следующую схему введения амиодарона: 400 мг 2 раза в день в течение 1 нед, затем 400 мг/сут в течение 51 нед и далее 300 мг/сут. Исследование было остановлено, поскольку результаты получить не удалось. Выживаемость пациентов без аритмии, при приеме амиодарона была выше, чем при использовании АИД (аритмии устранялись, но не предотвращались), а общая смертность за 4 года была одинаковой независимо от способа лечения — амиодароном или АИД.
В исследовании MADIT II применение АИД улучшало выживаемость по сравнению со стандартной терапией амиодароном. Более широкое использование амиодарона, чем АИД, при их сходной эффективности отчасти объясняется более простым способом применения. Пациенты предпочитают принимать препарат, а не подвергаться хирургическому вмешательству для имплантации устройства.