При первом применении леводопы симптомы паркинсонизма (ригидность, дискинезия и тремор, а также отсутствующее выражение лица, речь и почерк) обычно улучшаются. Однако после нескольких лет лечения возможно уменьшение эффективности из-за прогрессирующей потери дофаминергических нейронов со временем.
Полезные эффекты леводопы могут варьировать во время терапии и приводить к ухудшению симптомов (например, ригидности и дискинезии). Это явление, названное «релейный эффект», приводит к затруднению инициации движения даже при ходьбе или попытке встать со стула. Механизм этого явления непонятен, но «релейный эффект» происходит, когда падает концентрация леводопы в плазме. Более частые, но меньшие дозы леводопы, а также дополнение бромокриптина более низкими дозами леводопы могут уменьшить частоту возникновения этого эффекта.
Полезные эффекты леводопы реализуются главным образом через D2-рецепторы. D2-рецепторы распределены постсинаптически на ГАМКергических нейронах, которые формируют часть косвенного пути от базального ганглия, регулирующего таламическую обратную связь к двигательной зоне коры. На клеточном уровне активация D2-рецепторов ингибирует аденилилциклазу, и, как следствие, происходит уменьшение продукции вторичного посредника цАМФ. Уменьшение цАМФ противостоит возбуждающим эффектам холинергических межнейронов на ГАМКергических нейронах (косвенный путь).
Следовательно, ГАМКергические нейроны выступают противовесом таламической обратной связи к двигательной зоне коры. Есть доказательство, что D1-рецепторы распределены постсинаптически на другой группе ГАМКергических нейронов таламуса, которые формируют часть прямого пути базального ганглия, облегчающего обратную связь от таламуса к двигательной зоне коры. Активация D1-рецепторов ведет к возбуждению аденилилциклазы и увеличению цАМФ, что активизирует прямой базально-ганглиевый путь и, как следствие, облегчает обратную связь от таламуса к двигательной коре.
В результате этих действий дофамин восстанавливает регулирующий контроль за нейрональным высвобождением от базального ганглия до таламуса, который посылает соответствующие нервные импульсы к двигательной коре для плавного выполнения движений и облегчения симптомов болезни Паркинсона.
Побочные эффекты леводопы:
• тошнота, рвота и анорексия;
• гипотензия и сердечные аритмии;
• непроизвольные движения (дискинезы);
• эффект "on-off";
• изменения поведения.
Тошнота, рвота и анорексия — результат возбуждения дофаминергических рецепторов в хеморе-цепторной триггерной зоне области рвотного центра. Эффекты уменьшаются или домперидоном, или ингибитором дофа-декарбоксилазы (например, карбидопой), назначенным с леводопой.
Эффекты леводопы на сердце (обычно тахикардия или экстрасистолия) возникают из-за увеличенного катехоламинового возбуждения после чрезмерного периферического метаболизма леводопы. Хотя такое объяснение гипотензии сомнительно, но есть свидетельства, что возможно центральное воздействие с симпатической активностью. Однако у многих пациентов гипотензия уменьшается при длительном лечении леводопой.
После длительного лечения леводопой развиваются дискинезии, которые вовлекают главным образом мышцы лица и конечностей, особенно когда леводопу используют в комбинации с ингибитором дофа-декарбоксилазы или когда предприняты другие меры к увеличению центрального дофамина. Нарушения движения можно уменьшить путем понижения дозы леводопы, таким образом сокращая центральную дофаминовую концентрацию, но ригидность может появляться вновь.
Эффект "on-off" — это быстрые колебания клинических проявлений: от увеличенной подвижности и общего улучшения к увеличенной ригидности и общему ухудшению способностей пациента выполнять произвольные движения. Эффект возникает внезапно и продолжается от нескольких минут до нескольких часов. В настоящее время нет убедительного объяснения этого эффекта, но подобное ухудшение может происходить, когда падает концентрация леводопы в плазме крови.
Психические изменения включают бессонницу, расстройство и другие нарушения, которые обычно отмечают при шизофрении. При шизофрении увеличивается дофаминергическая активность в мезолимбической области мозга, что можно контролировать нейролептиком типа клозапин.
Другой дофаминовый агонист, мелевдопа, и орально активный агонист D3-рецептора прамипексол также используют для лечения болезни Паркинсона.
