Атипичные нейролептики - клозапин. Оланзапин и кветиапин
Использовали для лечения шизофрении с 1960-х гг., но его применение стали ограничивать (см. далее) из-за нескольких летальных случаев от нейтропении. Клозапин имеет низкий аффинитет к D2-рецепторам и более высокий — к D1- и D4-рецепторам. Низкая вероятность экстрапирамидных неблагоприятных эффектов, связанных с его использованием, обусловлена низкой активностью в отношении D2-рецепторов.
Клозапин — антагонист 5-НТ2А-рецептора, что, возможно, может лежать в основе его клинической эффективности и уменьшении негативных симптомов. Эффективность клозапина зависит от дозы, что связано с переменной фармакокинетикой препарата. Уровни клозапина в плазме более 350-420 мкг/л — лучший показатель возможного ответа.
Клозапин ограничен в использовании, т.к. он может вызвать фатальную нейтропению. В Великобритании и США клозапин можно использовать, если пациент:
• не реагирует на два других нейролептика;
• имеет позднюю дискинезию или серьезное ЭПР.
Обязательно необходим тщательный контроль, особенно форменных элементов крови. Перед назначением препарата следует убедиться, что показатели лейкоцитов у пациента в норме. Затем подсчет лейкоцитов должен осуществляться каждую неделю в течение 18 нед и регулярно после терапии (частота тестирования в разных странах варьирует). Клозапин противопоказан пациентам с нейтропенией в анамнезе. Риск нейтропении составляет 1-2%, что обычно обратимо.
Другие неблагоприятные эффекты клозапина: гиперсаливация, угнетение, увеличение массы тела, тахикардия и гипотензия.
Оланзапин. Фармакологически подобен клозапину. Это антагонист широкого диапазона рецепторов с более высоким аффинитетом к D2 и 5-НТ2А-рецепторам, чем клозапин, но более низким аффинитетом к Dj-рецепторам. Оланзапин особо эффективен при продуктивных и вторичных негативных симптомах и немного превосходит галоперидол до полного улучшения состояния. Оланзапин также может быть эффективен при первичных негативных симптомах шизофрении.
Оланзапин не вызывает нейтропении, но увеличение массы тела и угнетение — наиболее частые побочные эффекты. ЭПР редко возникает при терапевтических дозах препарата. Диапазон доз — до 20 мг, рекомендуемая минимальная эффективная доза — 10 мг. ЭПР чаще обнаруживают при дозах 25-30 мг.
Кветиапин. Имеет рецепторный профиль воздействия, подобный клозапину, но с более низким аффинитетом ко всем рецепторам и небольшим сродством к мускариновым рецепторам. Кветиапин эффективен при лечении острой стадии позитивных и негативных симптомов (подобно «классическому» нейролептику).
Частота ЭПР при использовании кветиапина подобна частоте в группах больных, получавших плацебо, и значительно ниже, чем в группах с «классическими» антипсихотическими препаратами. Наиболее характерные побочные эффекты: сонливость и ортостатическая гипотензия. Кветиапин в меньшей степени вызывает увеличение массы тела, чем клозапин и оланзапин, и не увеличивает в сыворотке пролактин. Диапазон доз — 300-750 мг. Самая низкая доза, при которой кветиапин вызывает ЭПР, неизвестна.
