Генетика реакции организма на лекарства. Гены влияющие на эффективность лекарств
Лекарственные препараты способны оказывать различное действие, даже если они не обладают фармакокинетической вариабельностью. Такая вариабельность может быть обусловлена разнообразием молекулярных мишеней, с которыми взаимодействуют лекарства, обеспечивая свой (благоприятный или негативный) эффект, а также, если рассматривать вопрос с точки зрения биологической окружающей среды, вариабельностью взаимодействий между лекарством и мишенью. Несложные примеры иллюстрируют, что это распространенный механизм вариабельности действия лекарственного препарата: влияние тромболитической терапии у пациента, не имеющего тромба, явно отличается от эффекта препарата у больного с острым коронарным тромбозом; аритмогенный эффект дигиталиса зависит от уровня калия в сыворотке крови; вазодилатирующий эффект нитратов, благоприятный для больных ИБС и стенокардией, может оказаться губительным для больных с аортальным стенозом.
Варианты ДНК ключевых генов, регулирующих биологическую среду (как и генов, кодирующих сами лекарственные мишени), все чаще рассматриваются с точки зрения их вклада в вариабельность действия лекарств. Известно множество примеров взаимосвязи между полиморфизмами ДНК и тяжестью заболевания; гораздо меньше данных относительно полиморфизмов, модулирующих реакцию организма на препараты, действие которых направлено на сердечно-сосудистую систему.
Обнаружена ассоциация между полиморфизмом генов, кодирующих b1 и b2-рецепторы, и вариабельностью урезающего ЧСС и антигипертензивного эффекта b-АБ и агонистов b-адренорецепторов. Примером ответа организма на терапию, зависящего от генотипа опухоли, является противораковый препарат герцептии, который эффективен только для лечения опухолей, не продуцирующих рецептор к терпентину. Поскольку этот препарат усиливает кардиотоксическое действие антрациклииов, у больных с отсутствием рецептора к терпентину от применения такой терапии следует отказаться. Влияние гормон-заместительной терапии на уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛВП) связано с полиморфизмом гена рецептора эстрогена, а предрасположенность к развитию МИ у пациентом, принимающих диуретики, — с полиморфизмом гена а-аддуцина (белка, участвующего в транспорте натрия в почечных канальцах).
Аритмии типа torsades tie pointes, развивающиеся на фоне аптиаритмической терапии, приводящей к удлинению интервала QТ, связаны с полиморфизмом генов ионных каналов; кроме того, этот нежелательный эффект часто отмечается у пациентом с клинически латентной формой синдрома врожденного удлинения QT, что еще раз подчеркивает взаимосвязь между заболеванием, его теистической основой и лекарственной терапией.
Одним из наиболее изученных генетических полиморфизмов у человека является I/D (вставка/делеция) вариант гена ангиотензинпревращающего фермента, который определяет активность этого фермента. У носителей генотипа DD, гомозиготных по D-аллелю, активность АПФ в плазме крови повышена, соответственно, и концентрация прессорного пептида ангиотензина II у них выше, чем у лиц с генотипом II.
Во многих исследованиях была обнаружена взаимосвязь между наличием генотипа DD и более тяжелыми исходами ССЗ. Однако при метаанализе с включением 38 тыс. больных не удалось обнаружить влияния этого полиморфизма на целый ряд клинических исходов, включая ИМ и летальный. Иными слонами, важно понимать, что геномика находится в начальной стадии своего развития, поэтому описываемые взаимосвязи, особенно полученные па малых выборках, требуют независимого подтверждения и оценки их клинической значимости и экономической эффективности, прежде чем они будут внедрены в клиническую практику.
Среди проблем, возникающих на этом пути, следует отметить не только вопросы репликации, но и поиск методов выявления сочетанного влияния множества генетических вариантов на предрасположенность к заболеванию или в конечном счете на эффективность лекарственной терапии. Результаты проведенных исследований позволили идентифицировать два гена, которые вносят вклад в вариабельность необходимой дозы варфарина: ген CYP2C9, продукт которого опосредует удаление активного энантиомера лекарственного препарата; ген VKORC1, кодирующий часть комплекса витамина К, т.е. саму лекарственную мишень. В настоящее время создаются технологии скрининга крупных популяционных выборок на выявление от сотен до сотен тысяч полиморфных генетических вариантов.
Эти технологии уже применяют для идентификации генов, определяющих вариабельность исходного интервала QT, риск ожирения или сахарного диабета, реакции организма на терапию ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы и ипгалируемыми бета2-агонистами у больных астмой.
