Пути введения лекарств. Клиренс лекарственных препаратов
Болюсное внутривенное (в/в) введение препаратов приводит к максимальной их концентрации в конце введения; затем с течением времени концентрация препарата в плазме снижается. Наиболее простой пример этого действия — моноэкспоненциальное снижение во времени. Важным параметром для описания такого снижения является период полу-выведения (Т1/2) — время, за которое выводится 50% препарата. После двух периодов полувыведения элиминируется 75% препарата, после трех периодов — 87,5% и т.д.
В некоторых случаях снижение концентрации препарата после его болюсного в/в введения является мультиэкспоненциальным. Общепринятое объяснение этому — лекарственный препарат не только элиминируется, но также подвергается более быстрому распределению в периферических тканях. Элиминация препарата характеризуется периодом полувыведения, а период полураспределения может быть получен из кривых.
Измерение концентрации лекарства в плазме сразу после болюсного в/в введения можно использовать для определения объема распределения препарата. Когда снижение концентрации в плазме является мультиэкспоненциальным, возможно наличие сложных объемов распределения. Эти объемы распределения полезны для корректировки дозы препарата в случае болезни, однако редко абсолютно соотносятся с каким-либо физическим объемом, таким как плазма или общий водный обьем. На самом деле у препаратов, которые сильно связаны с тканями (например, некоторые антидепрессанты), обьем распределения может превосходить общий обьем тела на порядок.
Препараты могут поступать в организм и другим путем, например per OS, сублингвально, чрескожно или внутримышечно (в/м). При таких способах введения существуют два отличия от в/в пути введения. Во-первых, концентрация в плазме четко указывает на фазу нарастания, в то время как препарат медленно поступает в плазму. Во-вторых, общее количество препарата, поступающего в системный кровоток, может быть меньше, чем при в/в введении. Относительное количество препарата, поступающее при любом пути введения, сравнимое с такой же дозой препарата, введенной в/в, называют биодоступностыо. Биодоступность может быть снижена, если препарат метаболизируется до поступления в кровоток или из-за того, что препарат не всасывается из места введения.
Клиренс — это наиболее распространенный показатель измерения элиминации препарата. Клиренс можно рассматривать как объем, очищенный от препарата за определенный период времени.
Клиренс может быть органоспецифичным (например, почечный, печеночный) или всего организма (клиренс — показатель скорости очищения плазмы крови, других сред или тканей организма, т.е. объем плазмы, полностью очищающийся от данного вещества за единицу времени).
При неоднократном введении уровень препарата достигает равновесия — состояния, при котором уровень введения соответствует уровню элиминации в любой период времени. Периодом полувыведения определяют не только время «исчезновения» препарата, но и время, за которое достигается равновесное состояние. Важно разделять равновесные концентрации в плазме, которые достигаются за 4 или 5 периодов полувыведения, и состоявшийся лекарственный эффект, который может занять более продолжительное время. У некоторых препаратов клинические эффекты проявляется сразу после взаимодействия с мишенью-молекулой, например у нитратов при стенокардии, у нитропруссида при снижении артериального давления, у симпатомиметиков при лечении шока.
В других случаях действие лекарственных препаратов соответствует определенной их концентрации в плазме, но с задержкой, чему есть несколько возможных объяснений. Во-первых, для достижения лекарственного эффекта требуется образование активных метаболитов. Во-вторых, необходимо время для преобразования эффекта на молекулярном уровне в конечную физиологическую точку, например, ингибирование синтеза витамин К-зависимых свертывающих факторов варфарином в результате приводит к повышению MHO, но развитие этого действия происходит при падении уровней факторов свертывания. В-третьих, для развития лекарственного эффекта иногда требуется проникновение препарата внутрь клетки или в другие участки тканей.
Одним из барьеров для такого проникновения является изменчивость в специфическом усвоении препарата и утечка транспортных белков, которые контролируют концентрацию препарата в клетке. Различия в проникновении в ткани также часто вызывает отсрочка во времени от момента введения амиодарона до развития его эффектов, тем не менее точные механизмы этого феномена остаются неясными, и транспорт препарата может быть с этим не связан.
